Memprediksi Respon terhadap Imunoterapi Kanker

Bukankah lebih bagus jika dokter dapat melihat kanker Anda, melihat berbagai terapi baru yang muncul, dan menentukan pilihan mana yang paling mungkin berhasil?

Meskipun onkologis mungkin, dalam banyak kasus, memiliki alat dan data yang baik untuk memilah dan membandingkan berbagai perawatan, terapi yang baru muncul kadang-kadang sulit diprediksi, tanpa adanya pengalaman klinis.

Kemajuan dalam pengetahuan berasal dari uji klinis, di mana pasien setuju untuk memasuki studi dengan obat penelitian yang telah menunjukkan beberapa harapan; tetapi, seperti istilah 'percobaan' menyiratkan, selalu ada tingkat ketidakpastian tentang seberapa baik obat akan melakukan dan siapa yang akan mendapat manfaat paling banyak - yaitu, jenis pasien mana dan subset kanker yang mana.

Apa itu Imunoterapi Kanker?

Imunoterapi kanker adalah perawatan yang melibatkan bagian-bagian tertentu dari sistem kekebalan tubuh seseorang untuk melawan keganasan. Salah satu contoh imunoterapi adalah penggunaan antibodi monoklonal seperti rituximab dan obinutuzumab. Antibodi monoklonal adalah antibodi buatan manusia, atau protein sistem kekebalan tubuh. Antibodi ini dapat menyerang bagian yang sangat spesifik dari sel kanker dalam apa yang dikenal sebagai terapi yang ditargetkan.

Bentuk-bentuk lain dari imunoterapi kanker termasuk penghambat pos pemeriksaan imun, yang mengambil 'rem' dari sistem kekebalan untuk membantunya mengenali dan menyerang sel-sel kanker.Dunia imunoterapi kanker sama sekali tidak terbatas pada contoh-contoh di atas, dan ide-ide baru untuk menggunakan sistem kekebalan tubuh Anda sendiri untuk melawan sel-sel kanker terus dikembangkan dan diuji.

Apakah Imunoterapi Bekerja untuk Semua Kanker?

Setiap orang adalah unik, dan kanker setiap orang adalah unik; tidak semua orang merespons dengan cara yang sama terhadap imunoterapi yang sama. Mengukur secara efektif, di muka, orang yang paling mungkin merespons imunoterapi akan menguntungkan dari beberapa sudut. Bagi pasien, ini dapat menghemat waktu yang sangat penting, yang dapat diterjemahkan menjadi manfaat klinis.

Dengan kata lain, Anda tidak akan membuang-buang waktu atau risiko efek samping untuk mencoba sesuatu yang cenderung memiliki efek minimal ketika mungkin ada 'senjata yang lebih besar' atau terapi yang lebih efektif tersedia. Tetapi bagaimana mungkin seseorang mengetahui hal semacam ini sebelumnya? Satu cerita yang berkaitan dengan bagaimana ahli kanker dan peneliti kanker akan melakukan ini dimulai dengan sesuatu yang disebut neoantigen.

Neoantigens: Kanker Achilles Sembuh?

Sel kanker bisa jadi licik. Mereka sering memiliki sejumlah perubahan dalam gen mereka, beberapa di antaranya mungkin sesuai dengan kemampuan mereka untuk melakukan hal-hal buruk yang normal, sel-sel sehat tidak bisa. Beberapa perubahan ini sebenarnya menghasilkan perbedaan fisik di dalam atau di luar sel kanker yang dapat dideteksi oleh sistem kekebalan tubuh. Bagian sel kanker yang dapat dikenali oleh sistem kekebalan tubuh sebagai benda asing ini disebut "neoantigen".

Neo, artinya baru, karena mereka baru muncul dari sel-sel kita sendiri, menjadi kacau karena kanker, berbeda dengan antigen biasa yang biasanya dibicarakan oleh para ilmuwan tentang penyakit menular, misalnya. Antigen biasa dapat ditemukan di bagian luar bakteri, atau sel yang terinfeksi virus, misalnya. Sebaliknya, neoantigen seperti bendera merah yang dapat memberi sinyal sistem kekebalan bahwa sel kita sendiri mengalami kesalahan.

Neoantigen menyebabkan aktivasi sel darah putih yang dikenal sebagai sel-T - tentara sistem kekebalan tubuh. Sel-T prajurit ini kemudian melakukan perjalanan pembuluh darah, seperti jalan batu kuno dari Roma Kuno, untuk mencapai lokasi sel-sel ganas yang sulit diatur, menyusup ke tumor dan membantu memusnahkan populasi lokal sel-sel ganas.

Jadi, neoantigen adalah salah satu kunci terapi anti kanker berbasis kekebalan. Yang mengatakan, memenangkan pertempuran jarang melibatkan imunoterapi saja, dan jenis pendekatan yang lebih ganas dibutuhkan. imunoterapi sering digunakan bersama dengan kemoterapi sitotoksik dan / atau imunoterapi lain, tergantung pada keganasan dan pasien secara individu.

Akankah Imunoterapi Bekerja Untuk Saya?

Ini adalah pertanyaan penting dalam onkologi modern, dan satu yang sedang dikerjakan secara aktif. Untuk itu, dua karakteristik sel kanker Anda dapat membantu dokter memprediksi seberapa baik imunoterapi yang tersedia: TMB dan MSI.

Tumor beban mutasi, atau TMB, dapat dianggap sebagai indeks dari semua perubahan gen dalam sel kanker yang telah serba salah - gen, misalnya, yang digunakan untuk mengkode semua hal normal yang mungkin dibutuhkan sel - tetapi yang memiliki perubahan atau mutasi pada kasus sel kanker. TMB kadang-kadang juga disebut sebagai beban mutasi total atau beban mutasi.

Tumor yang memiliki TMB tinggi diyakini memiliki lebih banyak neoantigen dan karenanya dapat merespon lebih baik terhadap imunoterapi. Sel-sel kanker dapat berakhir dengan TMB tinggi melalui paparan terkait dengan kanker, termasuk tembakau atau sinar UV. Cara lain adalah melalui ketidakstabilan mikrosatelit, atau MSI, istilah teknis yang merujuk pada masalah dengan mekanisme alami tubuh Anda untuk perbaikan DNA - masalah yang menghasilkan urutan sekuens gen DNA berulang yang sangat berubah dan tidak konsisten.

Satu perusahaan bernama Foundation Medicine sekarang menawarkan penilaian TMB yang sepenuhnya terintegrasi dan divalidasi sebagai bagian dari pengujian FoundationOne, yang dapat membantu memprediksi respons potensial seseorang terhadap imunoterapi.

"Genom yang salah adalah penyebut umum dari semua kanker," jelas Vincent Miller, MD, kepala petugas medis di Yayasan Kedokteran. “Tumor dengan jumlah mutasi sangat tinggi lebih cenderung menghasilkan protein abnormal baru yang disebut neoantigen. Sistem kekebalan mengenali neoantigen ini sebagai asing dan terus siaga tinggi, memulai serangkaian langkah kompleks untuk menyerang tumor."

Akankah Penghambat Pos Pemeriksaan Kekebalan Tubuh Bekerja untuk Saya?

Plotnya menebal karena beberapa kanker telah mengembangkan cara licik untuk menghindari sistem kekebalan tubuh - dengan membuat protein yang sebenarnya nonaktifkan jenis sel kekebalan tubuh tertentu. Perangkat penyelubung biologis, jika Anda mau.

Untuk mencegah kanker menyelubungi dirinya dengan cara ini, beberapa imunoterapi telah dirancang untuk memblokir protein penekan kekebalan ini. Imunoterapi ini, dikenal sebagai inhibitor pos pemeriksaan imun, termasuk yang disebut antibodi anti-PD1 dan anti-PDL1. Dan, seperti jenis imunoterapi lainnya, ada bukti yang menunjukkan tingkat neoantigen yang lebih tinggi dalam sel kanker dikaitkan dengan respons yang lebih baik terhadap inhibitor pos pemeriksaan kekebalan.

Respons terhadap inhibitor titik pemeriksaan bervariasi dari sekitar 20 persen pada kanker paru-paru hingga 80 persen pada limfoma Hodgkin. Alasan mengapa tumor tertentu merespons inhibitor titik pemeriksaan dan yang lainnya tidak jelas.

Pentingnya Memprediksi Respon Klinis

Alat-alat prediksi ini dan kesuksesan mereka adalah topik pembicaraan pada pertemuan American Society of Clinical Oncology, atau ASCO tahun ini.

TMB telah terbukti memprediksi kemungkinan respons yang lebih besar dan durasi respons yang lebih lama terhadap imunoterapi kanker pada pasien dengan kanker kandung kemih, kanker paru-paru, melanoma, dan kanker stadium lanjut lainnya. Selain TMB, FoundationOne juga mengukur ketidakstabilan mikrosatelit, mewakili tes tunggal untuk memandu keputusan terapi untuk terapi yang ditargetkan, uji klinis dan imunoterapi kanker yang disetujui FDA menggunakan biopsi tunggal.

“Imunoterapi kanker berada di garis depan dalam pengobatan kanker, dan pendekatan kuantitatif baru diperlukan untuk memprediksi respons klinis terhadap terapi yang penting, tetapi juga mahal ini,” kata Dr. Miller.

"Kemampuan untuk mengukur secara akurat beberapa biomarker secara bersamaan, termasuk TMB dan MSI, merupakan kemajuan penting untuk bidang imunoterapi kanker, dan yang unik untuk Yayasan Kedokteran," kata Thomas George, MD, direktur program onkologi GI, University of Florida. "Kombinasi Foundation Medicine dari platform sequencing canggih dan algoritma yang sangat spesifik memberi saya akses ke semua biomarker genom yang relevan untuk pasien saya sekaligus, membantu menghemat waktu dan jaringan."

“Kami terdorong oleh temuan yang disajikan di ASCO, termasuk kemungkinan mengidentifikasi pasien yang lebih mungkin mendapatkan manfaat dari imunoterapi inhibitor pos pemeriksaan,” kata Dr. Miller. “Tujuan kami adalah memberdayakan dokter dan pasien dengan serangkaian penuh informasi genom yang relevan dan dapat ditindaklanjuti, dan kami bersemangat untuk menawarkan solusi khas kami untuk memperkirakan TMB dan MSI secara bersamaan dan dengan akurasi yang luar biasa, didukung oleh algoritma yang canggih dan berakar pada wawasan kontekstual dari basis pengetahuan kami, FoundationCORE. Ini adalah sesuatu yang tidak ditawarkan oleh platform sequencing generasi berikutnya."

Independen dari pengujian FoundationOne dan FoundationOne Heme, Foundation Medicine juga menawarkan pengujian untuk ekspresi protein PD-1 dan PD-L1, menyediakan, bersama dengan pengujian FoundationOne, serangkaian uji imunoterapi kanker lengkap untuk ahli kanker.

Sepatah Kata Dari DipHealth

Meskipun ini jelas merupakan bidang yang menjanjikan, ilmu pengetahuan masih berkembang dan berbagai tes masih dipelajari dan divalidasi. Semua biomarker saat ini untuk prediksi respons klinis terhadap inhibitor titik pemeriksaan hanya diselidiki dan saat ini tidak ada tes yang disetujui FDA yang dapat memprediksi respons secara akurat untuk memeriksa inhibitor titik.