Penyakit Fabry: Gejala, Penyebab, Diagnosis, Pengobatan

Penyakit Fabry adalah kelainan genetik langka yang disebabkan oleh cacat pada enzim yang biasanya mencerna senyawa yang larut dalam lemak tertentu dalam sel-sel tubuh yang disebut sphingolipid. Senyawa ini menumpuk di lisosom dari waktu ke waktu dan menyebabkan kerusakan. Penyakit Fabry dapat mempengaruhi banyak organ yang berbeda, termasuk jantung, paru-paru, dan ginjal, yang mengakibatkan berbagai gejala.

Penyakit Fabry dianggap sebagai penyakit penyimpanan lisosom dan juga sphingolipidosis, dan diturunkan melalui kromosom X. Penyakit ini pertama kali dilaporkan pada tahun 1898 oleh Drs. William Anderson dan Johann Fabry, dan juga dikenal sebagai “defisiensi alfa-galaktosidase,” mengacu pada enzim lisosom yang dibuat tidak efektif oleh mutasi.

Sinonim dari Penyakit Fabry

• Kekurangan Alpha-galactosidase A
• Penyakit Anderson-Fabry
• Angiokeratoma corporis diffusum
• Angiokeratoma difus
• Defisiensi ceramide trihexosidase
• Kekurangan GLA

Gejala

Usia di mana gejala berkembang, serta gejala spesifik itu sendiri, dapat bervariasi tergantung pada jenis penyakit Fabry. Pada penyakit Fabry klasik, gejala paling awal muncul selama masa kanak-kanak atau remaja dan mengikuti sedikit perkembangan gejala dan manifestasi yang dapat diprediksi melalui kehidupan seseorang. Namun, individu dengan penyakit Fabry mungkin tidak mengalami semua gejala ini.

Tanda-tanda awal penyakit Fabry termasuk nyeri saraf di tangan dan kaki, dan bintik-bintik kecil dan gelap pada kulit, yang dikenal sebagai angiokeratoma. Manifestasi selanjutnya mungkin melibatkan sistem saraf, berkurangnya kemampuan untuk berkeringat, jantung, dan ginjal. Beberapa orang memiliki bentuk penyakit Fabry non-klasik di mana gejalanya tidak muncul sampai jauh di kemudian hari dan melibatkan lebih sedikit organ.

Masa Kecil / Pra-remaja hingga Remaja

• Nyeri, mati rasa, atau rasa terbakar pada tangan atau kaki
• Telangiectasias, atau "spider veins," di telinga atau mata
• Bintik-bintik kecil dan gelap pada kulit (angiokeratoma), sering di antara pinggul dan lutut
• Masalah gastrointestinal yang menyerupai sindrom iritasi usus besar, dengan nyeri perut, kram, dan sering buang air besar
• Awan kornea mata, atau distrofi kornea, yang dapat dideteksi oleh dokter spesialis mata dan biasanya tidak gangguan penglihatan
• Kelopak mata atas bengkak
• Fenomena Raynaud

Dewasa muda

• Telangiectasias yang lebih besar
• Lebih banyak angiokeratoma, atau bintik-bintik hitam kecil pada kulit
• Penurunan kemampuan berkeringat dan kesulitan mengatur suhu tubuh
• Limfedema, atau bengkak di kaki dan tungkai

Dewasa, paruh baya, dan di luar

• Penyakit jantung, aritmia, dan masalah katup mitral
• Penyakit ginjal
• Stroke
• Gejala multipel seperti sclerosis, yaitu gejala sistem saraf jerawatan

Seiring waktu, penyakit Fabry dapat menyebabkan kondisi jantung yang dikenal sebagai kardiomiopati restriktif di mana otot jantung mengembangkan sejenis kekakuan yang tidak normal. Sementara otot jantung yang kaku masih dapat memencet, atau berkontraksi, secara normal dan dengan demikian mampu memompa darah, otot jantung menjadi semakin tidak bisa rileks sepenuhnya selama fase diastolik, atau mengisi, detak jantung.

Pengisian jantung yang terbatas, yang memberikan kondisi ini namanya, menyebabkan darah untuk kembali ketika mencoba memasuki ventrikel, yang dapat menghasilkan kemacetan di paru-paru dan di organ lain.

Ketika pasien dengan penyakit Fabry bertambah tua, kerusakan pembuluh darah kecil juga dapat memicu masalah tambahan seperti penurunan fungsi ginjal. Penyakit Fabry juga dapat menyebabkan masalah pada sistem saraf yang dikenal sebagai disautonomia. Masalah-masalah ini dengan sistem saraf otonom, khususnya, bertanggung jawab atas kesulitan mengatur suhu tubuh dan ketidakmampuan untuk berkeringat yang dialami beberapa orang dengan penyakit Fabry.

Gejala pada Wanita

Adalah mungkin bagi perempuan untuk terkena dampak yang sama parahnya dengan laki-laki, tetapi karena genetika terkait-X dari penyakit Fabry, laki-laki lebih sering terkena lebih parah daripada perempuan.

Wanita dengan satu kromosom X yang terkena mungkin merupakan pembawa penyakit yang asimptomatik, atau mereka dapat mengalami gejala, dalam hal ini gejalanya biasanya lebih bervariasi daripada pria dengan penyakit Fabry klasik. Dari catatan, telah dilaporkan bahwa wanita dengan penyakit Fabry mungkin sering salah didiagnosis memiliki lupus atau kondisi lainnya.

Dalam kasus yang lebih parah, perempuan dapat memiliki "sindrom Fabry seperti klasik," yang diperkirakan terjadi ketika kromosom X normal secara acak dinonaktifkan di sel yang terkena.

Gejala lainnya

Orang dengan penyakit Fabry klasik mungkin memiliki gejala lain, termasuk gejala di paru-paru, dengan bronkitis kronis, mengi, atau kesulitan bernapas. Mereka mungkin juga memiliki masalah dengan mineralisasi tulang, termasuk osteopenia atau osteoporosis. Nyeri punggung terutama di daerah ginjal telah dijelaskan. Dering telinga, atau tinitus, dan vertigo dapat terjadi pada orang dengan sindrom Fabry. Penyakit mental, seperti depresi, kecemasan, dan kelelahan kronis, juga sering terjadi.

Penyebab

Untuk orang yang terkena penyakit Fabry, masalahnya dimulai pada lisosom. Lisosom adalah kantong kecil enzim di dalam sel yang membantu melakukan pekerjaan mencerna atau memecah zat biologis. Mereka membantu membersihkan, membuang, dan / atau mendaur ulang material yang tidak dapat rusak oleh tubuh dan yang jika tidak akan menumpuk di dalam tubuh.

Defisiensi Enzim Lisosom

Salah satu enzim yang digunakan lisosom untuk mencerna senyawa disebut alpha-galactosidase A, atau alpha-Gal A. Pada penyakit Fabry, enzim ini rusak, sehingga penyakit Fabry juga dikenal sebagai kekurangan alpha-Gal A. Enzim ini biasanya memecah jenis lemak tertentu, atau sphingolipid, yang disebut globotriaosylceramide.

Secara umum, enzim mungkin mengalami kerusakan dan masih melakukan beberapa fungsi normal. Pada penyakit Fabry, semakin baik enzim yang cacat ini mampu bertahan dengan melakukan tugasnya, semakin kecil kemungkinan orang tersebut memiliki gejala. Diperkirakan bahwa, untuk memiliki gejala penyakit Fabry, aktivitas enzim harus dikurangi hingga sekitar 25 persen dari normal.

Varian Penyakit Luar Biasa

Berbagai bentuk penyakit Fabry diketahui terjadi, berdasarkan seberapa baik atau buruk fungsi enzim yang rusak. Pada orang yang memiliki apa yang sekarang disebut "bentuk klasik" penyakit Fabry, enzim yang rusak benar-benar tidak berfungsi sama sekali. Ini menghasilkan penumpukan sphingolipid di berbagai sel, sehingga menyebabkan senyawa disimpan dalam berbagai jaringan, organ, dan sistem. Dalam kasus-kasus defisiensi enzim yang mendalam seperti itu, sel-sel tidak dapat memecah glikosfingolipid, khususnya yang bernama globotriaosylceramide, yang menumpuk dari waktu ke waktu di hampir semua organ, menyebabkan kerusakan sel dan cedera yang terkait dengan penyakit Fabry.

Penyakit Fabry Atypical atau Onset Kemudian

Dalam bentuk lain penyakit Fabry, enzim masih berfungsi paruh waktu, atau dengan aktivitas yang sekitar 30 persen normal. Bentuk-bentuk ini dikenal sebagai "penyakit Fabry atipikal," atau "penyakit Fabry yang muncul kemudian," dan mereka mungkin tidak datang ke perhatian medis sampai seseorang mencapai usia 40-an, 50-an, atau bahkan beberapa dekade kemudian. Dalam kasus ini, masih ada efek merusak, sering kali di jantung. Karena itu, penyakit ini kadang-kadang ditemukan secara tidak sengaja pada seseorang yang sedang dievaluasi untuk masalah jantung yang tidak dapat dijelaskan.

Pola Warisan

Penyakit Fabry diturunkan secara X-linked, artinya gen yang bermutasi, atau cacat, terletak pada kromosom X. Kromosom X dan Y mungkin paling dikenal karena perannya dalam menentukan jenis kelamin bayi sebagai laki-laki atau perempuan. Wanita memiliki dua kromosom X sedangkan pria memiliki satu kromosom X dan satu kromosom Y. Namun, kromosom X dan Y memiliki banyak gen lain selain mereka yang menentukan jenis kelamin anak. Dalam kasus penyakit Fabry, kromosom X membawa gen yang rusak yang mengkode enzim, alpha-Gal A.

Pria dengan penyakit Fabry meneruskan kromosom X mereka ke semua anak perempuan mereka sehingga semua anak perempuan pria yang terkena akan membawa gen untuk penyakit Fabry. Pria yang terkena dampaknya tidak meneruskan gen penyakit Fabry ke apa saja anak-anak mereka, karena anak laki-laki, menurut definisi, menerima kromosom Y ayah mereka dan tidak dapat mewarisi penyakit Fabry dari ayah mereka.

Ketika seorang wanita dengan gen Fabry memiliki seorang anak, ada kemungkinan 50:50 dia akan memberikan kromosom X normalnya kepada sang anak. Ada juga kemungkinan 50 persen bahwa setiap anak perempuan dan setiap anak laki-laki yang dilahirkan oleh seorang wanita dengan gen Fabry akan mewarisi kromosom X yang terkena dan memiliki gen Fabry. Penyakit Fabry diyakini mempengaruhi sekitar satu dari 40.000-60.000 pria, sementara pada wanita, prevalensinya tidak diketahui.

Diagnosa

Karena penyakit Fabry jarang terjadi, diagnosis dimulai dengan memiliki kecurigaan bahwa seseorang menderita karenanya. Gejala seperti nyeri saraf, intoleransi panas, penurunan kemampuan untuk berkeringat, diare, sakit perut, bintik-bintik kulit gelap, dan urin berbusa mungkin menunjukkan penyakit Fabry.

Clouding dari kornea mata, pembengkakan atau edema, dan temuan-temuan jantung yang abnormal juga bisa menjadi petunjuk. Riwayat penyakit jantung atau stroke, dalam konteks penyakit Fabry, juga dapat menjadi pertimbangan pada mereka yang didiagnosis di kemudian hari.

Kemudian, diagnosis dipastikan menggunakan berbagai tes, termasuk tes enzim dan uji molekuler atau genetik.Dalam kasus mereka yang memiliki riwayat keluarga yang menunjukkan penyakit Fabry - gejala gastrointestinal yang tidak dapat dijelaskan, nyeri ekstremitas, penyakit ginjal, stroke, atau penyakit jantung pada satu atau lebih anggota keluarga - penapisan seluruh keluarga mungkin bisa membantu.

Pengujian Enzim

• Pada pria yang diduga memiliki penyakit Fabry, darah dapat diambil untuk menentukan tingkat aktivitas enzim alpha-Gal A dalam sel darah putih, atau leukosit.
• Pada pasien dengan jenis penyakit Fabry yang sebagian besar melibatkan jantung, atau varian jantung penyakit Fabry, aktivitas leukosit alfa-Gal A biasanya rendah tetapi terdeteksi, sedangkan, pada pasien dengan penyakit Fabry klasik, aktivitas enzim mungkin tidak terdeteksi.
• Tes enzim ini tidak akan mendeteksi sekitar 50 persen kasus penyakit Fabry pada wanita yang hanya memiliki satu salinan gen bermutasi dan mungkin tidak mendeteksi kasus pada pria dengan varian penyakit Fabry. Dengan demikian, pengujian genetik direkomendasikan pada wanita, pria varian Fabry, dan dalam berbagai skenario klinis lainnya.

Pengujian Genetik

• Analisis gen alpha-Gal A untuk mutasi dilakukan untuk mengkonfirmasi diagnosis penyakit Fabry pada pria dan wanita.
• Analisis genetik rutin dapat mendeteksi mutasi, atau varian urutan, pada lebih dari 97 persen pria dan wanita dengan aktivitas alpha-Gal A abnormal.
• Sampai saat ini, ratusan mutasi berbeda dalam gen alpha-Gal A telah ditemukan.

Biopsi

• Biopsi dari jantung umumnya tidak diperlukan pada orang dengan masalah jantung yang berhubungan dengan penyakit Fabry. Namun, ini kadang-kadang dapat dilakukan ketika ada masalah dengan ventrikel kiri jantung dan diagnosis tidak diketahui. Dalam kasus ini, ahli patologi akan mencari tanda-tanda deposisi glikosphingolipid pada tingkat sel.
• Dalam beberapa kasus, jaringan lain mungkin dibiopsi, seperti kulit atau ginjal.

Imaging

• Kadang-kadang MRI otak dilakukan, terutama bagi orang-orang yang menjadi perhatian untuk penyakit Fabry karena masalah dengan sistem saraf mereka. Dalam kasus ini, MRI mungkin menunjukkan bukti stroke lama, atau kelainan lainnya.

Pengobatan

Terapi Penggantian Enzim

Alpha-galactosidase A (alpha-Gal A) adalah enzim yang kurang pada pasien dengan penyakit Fabry, dan perawatan pasien dengan penyakit ini terutama melibatkan penggantian enzim yang hilang atau kekurangan ini.

Laki-laki dengan penyakit Fabry klasik sering diberikan terapi penggantian enzim dimulai pada masa kanak-kanak atau segera setelah mereka didiagnosis, bahkan ketika gejalanya belum dimulai.

Pembawa perempuan dan laki-laki dengan penyakit Fabry yang tidak biasa, atau jenis penyakit Fabry yang muncul kemudian, yang tingkat aktivitas enzimnya tetap terjaga, dapat mengambil manfaat dari penggantian enzim jika penyakit Fabry mulai terbentuk secara klinis - yaitu, jika enzim berkurang aktivitas mempengaruhi jantung, ginjal atau sistem saraf. Pedoman kontemporer menyatakan bahwa penggantian enzim harus dipertimbangkan dan sesuai setelah ada bukti cedera pada ginjal, jantung, atau sistem saraf pusat yang disebabkan oleh penyakit Fabry, bahkan tanpa adanya gejala Fabry khas lainnya.

Dua produk berbeda tersedia untuk penggantian enzim, dan keduanya tampak bekerja sama baiknya, meskipun mereka belum dibandingkan secara bersamaan dalam penelitian: agalsidase alfa (Replagal) dan agalsidase beta (Fabrazyme), obat intravena yang harus diinfus setiap dua minggu.

Pedoman pediatrik menyebutkan pentingnya terapi penggantian enzim dini pada anak-anak dengan penyakit Fabry, menekankan bahwa terapi tersebut harus dipertimbangkan pada pria dengan penyakit Fabry klasik sebelum dewasa, bahkan jika mereka tidak menunjukkan gejala.

Perawatan lainnya

Orang dengan penyakit Fabry menerima perawatan untuk masalah dengan ginjal, jantung, dan sistem saraf mereka, serta komplikasi lain dari cedera yang disebabkan oleh penyakit Fabry pada jaringan.

Obat yang lebih baru yang disebut migalastat (Galafold) telah terbukti membantu beberapa aspek dari perjalanan penyakit Fabry pada sekelompok pasien dengan mutasi yang “cocok”. Obat ini bekerja dengan menstabilkan enzim alpha-Gal A disfungsional tubuh sendiri, membantunya menemukan jalannya ke lisosom dan bekerja lebih normal pada pasien yang memiliki mutasi yang sesuai. Galafold adalah obat oral pertama yang telah terbukti bermanfaat pada beberapa orang dengan penyakit Fabry, dan pada 10 Agustus 2018, FDA akhirnya menyetujui Galafold untuk pasien yang cocok dengan penyakit Fabry. Ada tes yang menentukan apakah enzim seseorang yang cacat dapat dibantu oleh Galafold.

Sepatah Kata Dari DipHealth

Penting untuk mengetahui bahwa penyakit Fabry sangat jarang, tetapi juga sering salah didiagnosis, mengingat berbagai tanda dan gejalanya yang tidak spesifik. Karena penyakit Fabry sangat jarang, dokter mungkin tidak langsung memikirkannya dalam praktik rutin.

Ada pepatah lama di sepanjang baris berikut ini: ketika Anda mendengar kuku kuda, pikirkan kuda, bukan zebra. Zebra, dalam bahasa gaul medis Amerika, mengacu pada membuat diagnosis eksotik ketika diagnosis sederhana dan lebih umum juga cocok. Pada pasien dengan penyakit Fabry, tidak mengherankan, kemudian, bahwa salah diagnosis awal atau dua dengan beberapa kondisi lain adalah umum. Berbagai macam diagnosa yang awalnya dianggap pada pasien dengan penyakit Fabry telah dilaporkan dalam survei pada subjek.

Apakah halaman ini membantu? Terima kasih atas tanggapan Anda! Apa yang menjadi perhatian Anda? Sumber Artikel

• Hopkin RJ, Jefferies JL, Laney DA, dkk. Manajemen dan perawatan anak-anak dengan penyakit Fabry: perspektif yang berbasis di Amerika Serikat. Mol Genet Metab. 2016; 117:104–113.
• Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, dkk. Penyakit Fabry ditinjau kembali: Rekomendasi manajemen dan perawatan untuk pasien dewasa. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427.
• Schiffmann R, Fuller M, Clarke LA, dkk.Apakah itu penyakit Fabry? Genet Med. 2016;18(12):1181-1185.