Adrenoleukodystrophy (ALD) -Lorenzo's Oil Disease

Adrenoleukodystrophy (ALD) adalah gangguan degeneratif yang dapat diturunkan di mana membran di sekitar sel-sel saraf, yang disebut myelin, mulai rusak. Ketika penyakit berkembang, ALD dapat menyebabkan berbagai gejala neurologis, termasuk hiperaktif, kejang, kehilangan keterampilan motorik, masalah bicara dan pendengaran, kebutaan, dan, akhirnya, demensia yang tidak responsif.Dibawa perhatian dunia melalui film 1992 "Lorenzo's Oil," ALD kadang-kadang juga disebut penyakit Lorenzo's Oil.

ALD adalah kelainan genetik yang sangat langka yang mempengaruhi satu dari setiap 21.000 kelahiran laki-laki dan satu di setiap 16.000 kelahiran perempuan. Ini dapat didiagnosis secara definitif dengan tes genetik yang dapat mendeteksi mutasi yang dikenal sebagai ABCD1. Tes yang sama dapat digunakan untuk pemeriksaan pranatal, bayi baru lahir, dan prakonsepsi.

Sementara timbulnya gejala dapat berkisar dari anak usia dini hingga dewasa nanti, anak laki-laki yang lebih muda adalah yang paling parah terkena kematian yang biasanya terjadi di mana saja dari satu sampai 10 tahun setelah munculnya gejala pertama.

Pola Warisan

Gejala-gejala ALD dapat bervariasi berdasarkan jenis kelamin dan tahap kehidupan ketika mereka pertama kali muncul. ALD adalah gangguan resesif terkait-X, artinya mutasi genetik terletak pada kromosom X, salah satu dari dua yang menentukan jenis kelamin seseorang. Wanita memiliki dua kromosom X (XX), dan laki-laki memiliki satu X dan satu kromosom Y (XY).

Secara umum, laki-laki paling terpengaruh oleh gangguan resesif terkait-X, sementara perempuan umumnya pembawa mutasi. Ada beberapa alasan untuk ini:

• Jika pasangan memiliki anak laki-laki, ibu akan menyumbangkan kromosom X dengan mutasi ABCD1, sementara ayah akan menyumbangkan kromosom Y. Karena kebanyakan ibu akan memiliki satu kromosom X yang terkena dan satu kromosom X normal, seorang anak laki-laki akan memiliki peluang 50/50 mewarisi ALD.
• Jika pasangan memiliki seorang gadis, sangat jarang bahwa ibu dan ayah keduanya akan berkontribusi mutasi ABCD1. Dalam kebanyakan kasus, gadis itu akan memiliki satu kromosom X normal. Dalam kasus seperti itu, penyakit dapat berkembang tetapi jauh lebih ringan karena kromosom X normal akan mendominasi kromosom X dengan mutasi ABCD1 resesif.

Penyebab

Sebuah mutasi gen ABCD1 menyebabkan penipisan protein yang dibutuhkan tubuh untuk memecah molekul lemak yang dikenal sebagai asam lemak rantai yang sangat panjang (VLCFA). Akumulasi VLCFA yang dihasilkan tampaknya memiliki efek peradangan, secara bertahap menghancurkan selubung mielin sel yang terdiri dari materi putih otak. Ini juga secara langsung merusak fungsi kelenjar adrenal dan testikel, yang keduanya menghasilkan hormon.

Mengapa sel-sel ini terpengaruh dan tidak yang lain masih belum jelas mengingat bahwa konsentrasi VLCFA akan sama di seluruh tubuh. Selain itu, konsentrasi VLCFA tinggi dalam darah tidak selalu sesuai dengan gejala-gejala ALD. Bahkan, beberapa orang dengan konsentrasi tinggi akan memiliki gejala yang lebih ringan, sementara wanita kadang-kadang akan memiliki nilai VLCFA normal dalam darah mereka.

Secara umum, 99 persen laki-laki dengan mutasi ABCD1 akan memiliki konsentrasi VLCFA yang abnormal.

Gejala

Bahkan jika seorang anak mewarisi mutasi ABCD1, gejala yang ia alami dapat berubah secara dramatis. Pada akhirnya, ada banyak variasi berbeda dari mutasi (genotip), yang masing-masing sesuai dengan ekspresi penyakit yang berbeda (fenotipe).

Sementara para ilmuwan belum sepenuhnya memahami variasi ini, mereka telah mampu menggambarkan fenotipe berdasarkan karakteristik bersama pada pria dan wanita, khususnya usia onset dan perjalanan penyakit yang khas.

Laki-laki ALD Fenotipe

Sekitar 35 persen kasus ALD berkembang sebelum usia 11. Sementara pria usia 21 hingga 37 mewakili kelompok yang lebih besar (46 persen), manifestasi penyakit ini akan sering kurang parah dan, dalam beberapa kasus, mungkin tidak pernah berkembang melampaui tahap tertentu.

Empat fenotipe laki-laki yang paling umum dapat digambarkan secara luas sebagai berikut:

• ALD otak masa kanak-kanak terjadi antara usia 3 dan 11 dan berhubungan dengan penurunan fungsi neurologis, dimulai dengan ketidakstabilan emosional, hiperaktif, dan perilaku mengganggu dan menyebabkan kejang, spastisitas, inkontinensia, hilangnya keterampilan motorik, kebutaan, dan akhirnya tidak responsif. demensia.
• ALD remaja terjadi antara 11 dan 21 dengan gejala yang sama seperti ALD otak masa kanak-kanak, meskipun berkembang pada tingkat yang lebih lambat.
• Adrenomyeloneuropathy (AMN) terjadi antara 21 dan 37 dan ditandai oleh nyeri saraf progresif (neuropati), gangguan fungsi motorik dan sensorik, dan disfungsi seksual. Sekitar 40 persen akan berlanjut ke ALD otak.
• Dewasa ALD adalah jenis yang semua keunggulan ALD otak, tetapi tanpa gejala AMN sebelumnya.

Sebanyak 50 persen anak laki-laki dengan ALD di bawah usia 8 tahun tidak akan mengalami bentuk serebral penyakit tetapi malah berkembang penyakit Addison, gangguan di mana kelenjar adrenal tidak menghasilkan cukup hormon untuk tubuh berfungsi normal. Juga dikenal sebagai insufisiensi adrenal, gejala cenderung tidak spesifik dan termasuk kelelahan, mual, kulit menjadi gelap, dan pusing saat berdiri.

Ada beberapa individu dengan mutasi ABCD1 yang tidak mengembangkan gejala ALD sama sekali. Sulit untuk mengatakan berapa banyak yang diberikan bahwa ALD biasanya hanya didiagnosis jika gejala muncul. Hanya jika pemeriksaan bayi baru lahir dilakukan, seorang anak dapat diidentifikasi dan dilacak (lebih lanjut tentang pengujian di bawah).

Gejala ALD Wanita

Gejala ALD pada wanita cenderung berkembang hanya di masa dewasa dan akan jauh lebih ringan daripada pria. Bahkan, sebagian besar wanita di bawah 30 akan sepenuhnya tanpa gejala. Satu-satunya pengecualian adalah penyakit Addison, yang dapat menyerang pada usia berapapun tetapi hanya mempengaruhi sekitar 1 persen wanita dengan ALD.

Biasanya hanya setelah usia 40 bahwa gejala karakteristik pertama muncul, yang secara luas diklasifikasikan oleh fenotip berikut:

• Mielopati ringan akan mempengaruhi 50 persen wanita dengan ALD, menyebabkan sensasi abnormal dan kadang-kadang tidak nyaman di kaki, serta refleks berlebihan.
• Mielopati sedang sampai berat, mempengaruhi 15 persen wanita, ditandai dengan gejala pada pria AMN, meskipun lebih ringan.
• ALD otak hanya mempengaruhi sekitar 2 persen wanita dengan ALD.

Diagnosa

ALD bisa sulit dikenali karena penyakit ini memiliki banyak variasi dan sering dikelirukan dengan gangguan lain yang lebih umum, terutama pada tahap awal. Ini termasuk gangguan attention-deficit / hyperactivity (ADHD) dan multiple sclerosis (MS), penyakit lain yang disebabkan oleh demielinasi saraf.

Jika ALD dicurigai, langkah pertama adalah mengukur konsentrasi VLCFA dalam sampel darah. Ini dilakukan dengan tes yang dikenal sebagai spektrometri massa kromatografi gas, yang dapat mendeteksi dan mengukur senyawa spesifik berdasarkan sifat penyerap cahaya mereka. Jika nilai-nilai VLCFA tinggi, pengujian genetik akan dilakukan untuk mengkonfirmasi keberadaan mutasi ABDC1.

Jika gejala serebral diidentifikasi, tes pencitraan yang dikenal sebagai magnetic resonance imagining (MRI) dapat dipesan. Sebuah MRI, yang menggunakan medan magnet dan gelombang radio untuk memvisualisasikan organ, mampu mengukur perubahan menit pada materi putih otak. Perubahan, jika ada, dapat diukur dengan sistem yang dikenal sebagai skor Loes yang menilai tingkat keparahan kelainan otak pada skala 0 hingga 34. Setiap skor di atas 14 dianggap parah.

Skrining ALD

Tes genetik juga dapat digunakan untuk menyaring wanita hamil dan bayi baru lahir untuk mutasi ABCD1. Saat ini, California, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, New York, Pennsylvania, Tennessee, dan Washington termasuk ALD dalam panel rutin tes skrining yang baru lahir.

Tantangan penyaringan, tentu saja, adalah bahwa keberadaan mutasi ABCD1 tidak dapat memprediksi seberapa parah gejala, jika ada, mungkin. Di sisi lain, itu dapat membantu memastikan bahwa pengobatan segera disampaikan jika dan ketika gejala berkembang.

Tes genetik juga dapat digunakan untuk screening prakonsepsi. Dalam kasus seperti itu, jika seorang wanita tes positif untuk mutasi ABCD1, yang berarti bahwa salah satu kromosom X-nya membawa mutasi ABCD1, pasangan itu akan memiliki peluang 50 persen memiliki anak beberapa bentuk ALD. Jika ibu tes positif, ayah juga dapat diuji, tetapi sangat tidak mungkin bahwa dia juga akan membawa mutasi ABCD1 kecuali dia menderita ALD dan belum didiagnosis.

Pengobatan

Identifikasi dini mutasi ABCD1 sangat penting untuk memberikan pengobatan ALD yang efektif. Dari perawatan yang saat ini digunakan, hanya transplantasi sel induk darah (juga dikenal sebagai transplantasi sel punca hematopoietik) yang mampu menghentikan mielin loss sentral untuk perkembangan ALD otak.

Sementara itu, terapi sulih hormon dapat digunakan untuk mengobati penyakit Addison. Untuk bagiannya, minyak Lorenzo, intervensi diet, tetap merupakan pengobatan yang sangat kontroversial dengan sedikit bukti klinis untuk mendukung penggunaannya.

Transplantasi Sel Punca

Transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT) adalah proses kompleks di mana seorang anak dengan ALD pertama akan terkena kemoterapi dosis tinggi dan mungkin radiasi untuk melemahkan sistem kekebalan tubuh sehingga tidak menolak sel induk yang disumbangkan. Setelah itu, sel-sel induk dari donor yang cocok akan dipanen dari sumsum tulang atau sirkulasi darah dan ditransfusikan ke penerima.

Ketika sumsum tulang mulai "mengadopsi" sel-sel ini, ia akan mulai menghasilkan protein yang mampu memecah akumulasi VLCFA, biasanya dalam beberapa bulan atau bahkan berminggu-minggu.

Sementara HSCT telah terbukti memperpanjang hidup dan mencegah aspek yang lebih merusak dari ALD, efektivitas pengobatan dapat bervariasi. Selain itu, proses itu sendiri sangat menuntut bahwa beberapa anak, yang dilucuti dari pertahanan kekebalan mereka, akan meninggal karena infeksi sebelum manfaat perawatan dapat dicapai. Untuk alasan inilah HSCT hanya dilakukan jika gejala ALD otak berkembang, yaitu pada anak laki-laki atau laki-laki.

Transplantasi yang sukses pertama terjadi pada tahun 1990, dan ada banyak orang lain sejak itu. Anak laki-laki merespons lebih baik daripada orang dewasa dan biasanya menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam skor Loes mereka. Sementara transplantasi tidak selalu memperbaiki semua gejala, itu muncul untuk mencegah kerusakan fungsi neurologis atau kejiwaan lebih lanjut, menurut penelitian dari University of Minnesota.

Satu hal yang HSCT tidak kembalikan adalah insufisiensi adrenal.

Ketika dilakukan pada pria, HSCT tampaknya berhenti daripada membalikkan gejala ALD. Sementara fungsi mental biasanya stabil, fungsi motorik cenderung memburuk meskipun perawatan. Selain itu, menurut sebuah penelitian dari Rumah Sakit Necker-Enfants Malades di Paris, risiko kematian terkait transplantasi tinggi. Dari 14 pria dewasa yang termasuk dalam penelitian, enam meninggal akibat langsung dari infeksi pasca-transplantasi.

Terapi penggantian hormon

Karena insufisiensi adrenal, penyakit Addison, tidak dapat dibalik dengan transplantasi sel induk, terapi penggantian hormon (HRT) diperlukan untuk menggantikan hormon yang tidak diproduksi oleh kelenjar adrenal. Tergantung pada tingkat keparahan gejala, ini mungkin melibatkan:

• Obat kortikosteroid oral seperti prednisone atau Cortef (hidrokortison) diminum satu hingga tiga kali sehari
• Oral Florinef (fludrocortisone acetate) diminum satu atau dua kali sehari

Suntikan kortikosteroid dapat diberikan jika Anda tidak dapat mentolerir versi oral.Efek samping dari HRT termasuk mual, sakit kepala, insomnia, perubahan mood, penyembuhan luka lambat, mudah memar, kelemahan otot, perubahan menstruasi, kejang, dan perkembangan tekanan darah tinggi, osteoporosis, atau glaukoma.

Lorenzo's Oil

Minyak Lorenzo adalah perawatan yang dikembangkan oleh Augusto dan Michaela Odone pada tahun 1985 sebagai upaya terakhir untuk menyembuhkan putra mereka, Lorenzo, yang sudah mengalami gejala-gejala serebral parah ALD. Perawatan, yang terdiri dari minyak rapeseed dan minyak zaitun, awalnya dipercaya untuk menghentikan, dan bahkan membalikkan, jalannya penyakit.

Sementara minyak Lorenzo dapat, pada kenyataannya, menormalkan konsentrasi VLCFA dalam darah, penggunaannya belum terbukti baik memperlambat kerusakan neurologis atau meningkatkan fungsi adrenal. Hal ini menunjukkan bahwa VLCFA memainkan peran yang kurang dalam perkembangan penyakit setelah itu telah ditetapkan.

Selain itu, tidak ada bukti bahwa minyak Lorenzo dapat mencegah atau menunda perkembangan ALD pada orang dengan mutasi ABCD1 yang tidak memiliki gejala, lebih lanjut menyoroti seberapa banyak kita masih perlu belajar tentang penyakit ini.