Mutasi Gen Non-BRCA Yang Meningkatkan Risiko Kanker Payudara

Selain yang sering dibicarakan tentang mutasi gen BRCA, ada sejumlah besar lain mutasi gen yang diwariskan yang meningkatkan risiko kanker payudara.Faktanya, diperkirakan mutasi pada lebih dari 72 gen berkontribusi terhadap risiko, dan jumlah mutasi gen non-BRCA yang meningkatkan risiko kanker payudara diperkirakan akan meningkat seiring dengan meningkatnya pengetahuan kita tentang genetika kanker.

Selain mutasi gen BRCA1 dan BRCA2, beberapa di antaranya termasuk mutasi di ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2, dan banyak lagi. Mari kita lihat betapa pentingnya mutasi non-BRCA1 / BRCA2 ini pada kanker payudara keluarga, dan beberapa karakteristik yang lebih umum ditemukan.

Kanker Payudara Turun

Saat ini diperkirakan bahwa 5 persen hingga 10 persen kanker payudara adalah genetik atau keluarga (meskipun jumlah ini dapat berubah saat kita mempelajari lebih lanjut), tetapi tidak semua kanker ini disebabkan oleh mutasi BRCA.

Paling-paling, 29 persen (dan kemungkinan jauh lebih sedikit) kanker payudara herediter tes positif untuk mutasi gen BRCA1 atau BRCA2, dan banyak orang mengejar pengujian untuk perubahan genetik lain yang diketahui.

Karena ilmu di balik kanker herediter sangat memprovokasi kecemasan, belum lagi membingungkan dan tidak lengkap, ada baiknya untuk mulai dengan berbicara tentang biologi mutasi gen, dan bagaimana perubahan dalam DNA ini berperan dalam pengembangan kanker.

Mutasi Gen Warisan vs. Akuisisi

Ketika berbicara tentang mutasi, penting untuk membedakan antara mutasi gen yang diturunkan dan didapat.

Mutasi gen didapat atau somatik telah menerima banyak perhatian dalam beberapa tahun terakhir, karena mutasi ini menyebabkan perubahan yang mendorong pertumbuhan kanker. Terapi bertarget, obat yang menargetkan jalur spesifik yang terkait dengan perubahan ini, telah secara signifikan meningkatkan pengobatan beberapa kanker seperti kanker paru-paru.

Mutasi yang didapat, bagaimanapun, tidak ada sejak lahir, melainkan terbentuk kapan saja setelah kelahiran dalam proses sel menjadi sel kanker. Mutasi ini hanya mempengaruhi beberapa sel dalam tubuh. Mereka tidak diwarisi dari orang tua, tetapi "diperoleh" karena DNA dalam sel terpapar kerusakan dari lingkungan atau sebagai hasil dari proses metabolisme normal tubuh.

Sebaliknya, mutasi keturunan, atau keturunan kuman, adalah perubahan genetik yang terjadi sejak lahir, dan diturunkan dari satu atau kedua orang tua. Mutasi ini mempengaruhi semua sel-sel tubuh. Mutasi-mutasi yang diwariskan ini (dan perubahan-perubahan genetis lainnya) yang dapat meningkatkan kemungkinan seseorang akan mengembangkan kanker, dan menjelaskan apa yang dikenal sebagai kanker payudara turun temurun atau keluarga.

Memahami Sejarah Keluarga Dengan Kanker Payudara

Bagaimana Mutasi Gen Turun Meningkatkan Risiko Kanker?

Banyak orang bertanya-tanya bagaimana tepatnya gen abnormal atau kombinasi gen dapat menyebabkan kanker payudara, dan diskusi singkat tentang biologi sangat membantu dalam memahami banyak pertanyaan, seperti mengapa tidak semua orang yang memiliki mutasi ini mengembangkan kanker.

DNA kami adalah cetak biru atau kode yang digunakan untuk memproduksi protein. Ketika peta atau kode salah (seperti "huruf" pada gen tertentu), itu memberikan arah yang salah untuk mensintesis protein. Protein abnormal kemudian tidak dapat melakukan pekerjaannya yang biasa. Tidak semua mutasi gen meningkatkan risiko kanker, dan pada kenyataannya, sebagian besar tidak. Mutasi pada gen yang bertanggung jawab untuk pertumbuhan dan pembelahan sel, atau "mutasi pemicu" adalah yang mendorong pertumbuhan kanker. Ada dua jenis utama gen yang, ketika bermutasi, dapat menyebabkan pertumbuhan yang tidak terkendali yang dikenal sebagai kanker: onkogen dan gen penekan tumor.

Beberapa gen yang terkait dengan risiko kanker payudara yang lebih tinggi adalah gen penekan tumor. Gen-gen ini mengkode protein yang berfungsi untuk memperbaiki kerusakan DNA dalam sel (kerusakan dari racun di lingkungan atau proses metabolisme normal dalam sel), berfungsi untuk menghilangkan sel yang tidak dapat diperbaiki, atau mengatur pertumbuhan dengan cara lain. Gen BRCA1 dan BRCA2 adalah gen penekan tumor.

Banyak dari gen-gen ini bersifat resesif autosom, artinya setiap orang mewarisi satu salinan gen dari masing-masing orangtua, dan kedua salinan tersebut harus dimutasi untuk meningkatkan risiko kanker. Secara sederhana, ini berarti bahwa kombinasi faktor genetik dan lingkungan (mutasi yang didapat pada gen lain) perlu bertindak bersama untuk menghasilkan perkembangan kanker. Ditambah dengan ini, biasanya, beberapa mutasi harus terjadi untuk sel menjadi sel kanker.

Apa Artinya Memiliki Predisposisi Genetik terhadap Kanker

Penetrasi Gen

Tidak semua mutasi gen atau perubahan genetik meningkatkan risiko kanker payudara ke tingkat yang sama, dan ini adalah konsep penting bagi siapa pun yang mempertimbangkan pengujian genetik, terutama karena banyak orang telah mendengar tentang risiko yang sangat tinggi yang diberikan oleh mutasi BRCA. Penetrasi gen didefinisikan sebagai proporsi orang dengan mutasi yang akan mengalami kondisi tersebut (dalam hal ini, mengembangkan kanker payudara).

Untuk beberapa mutasi, risiko kanker payudara sangat tinggi. Bagi yang lain, risikonya mungkin meningkat hanya dengan faktor 1,5. Ini penting untuk dipahami ketika membicarakan kemungkinan opsi pencegahan.

Epigenetik

Konsep penting lain yang penting dalam memahami genetika dan kanker, meskipun terlalu rumit untuk dijelajahi secara terperinci di sini, adalah epigenetik. Kami telah belajar bahwa perubahan dalam DNA yang tidak melibatkan perubahan pada pasangan basa (nukleotida) atau "huruf" yang mengkode protein, mungkin sama pentingnya dalam perkembangan kanker. Dengan kata lain, alih-alih perubahan struktural pada tulang punggung DNA, mungkin ada perubahan molekuler yang mengubah cara pesan dibaca atau diungkapkan.

Mutasi Gen Non-BRCA

Mutasi gen BRCA adalah kelainan genetik yang paling terkenal terkait dengan kanker payudara, tetapi sudah jelas bahwa ada wanita yang cenderung terkena kanker payudara berdasarkan riwayat keluarga mereka, yang dites negatif.

Sebuah studi di 2017 menemukan bahwa mutasi BRCA hanya menyumbang 9 persen hingga 29 persen dari kanker payudara herediter. Bahkan ketika pengujian dilakukan untuk 20 hingga 40 mutasi yang diketahui, hanya 4 persen hingga 11 persen wanita yang dites positif. Dengan kata lain, 64 persen hingga 86 persen wanita yang dicurigai menderita kanker payudara herediter dinyatakan negatif untuk mutasi BRCA dan 20 hingga 40 lainnya.

Kanker Payudara Keluarga Non-BRCA1 / BRCA2

Pengetahuan kita tentang mutasi gen yang meningkatkan risiko kanker payudara masih belum lengkap, tetapi kita sekarang tahu bahwa setidaknya ada 72 mutasi gen yang terkait dengan kanker payudara herediter. Mutasi-mutasi ini (dan yang lainnya belum ditemukan) dianggap bertanggung jawab atas 70 persen hingga 90 persen kanker payudara herediter yang hasilnya negatif untuk mutasi gen BRCA. Akronim BRCAX telah diciptakan untuk menggambarkan mutasi lain ini, singkatan dari kanker payudara keluarga yang tidak terkait BRCA1 BRCA2.

72 Mutasi Genetik Terkait dengan Kanker Payudara Turun

Kelainan genetik di bawah ini berbeda dalam frekuensinya, jumlah risiko yang terkait, jenis kanker payudara yang terkait dengan mereka, dan kanker lainnya yang terkait dengan mutasi.

Sebagian besar kanker payudara ini memiliki karakteristik yang serupa (seperti jenis kanker, status reseptor estrogen, dan status HER2) dengan kanker payudara non-herediter atau sporadis, tetapi ada pengecualian. Sebagai contoh, beberapa mutasi lebih kuat terkait dengan kanker payudara triple negative, termasuk mutasi pada BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, dan RAD51D.

Variabilitas dalam Mutasi

Tidak semua orang yang memiliki mutasi gen berikut adalah sama. Secara umum, bisa ada ratusan cara di mana gen-gen ini bermutasi. Dalam beberapa kasus, gen akan menghasilkan protein yang menekan pertumbuhan tumor, tetapi protein tidak akan berfungsi sebaik protein normal. Dengan mutasi lain, protein mungkin tidak diproduksi sama sekali.

BRCA (Tinjauan Singkat untuk Perbandingan)

Mutasi gen BRCA 1 dan mutasi gen BRCA2 keduanya dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara, serta beberapa kanker lainnya, meskipun keduanya agak berbeda dalam risiko itu.

Rata-rata, 72 persen wanita yang memiliki mutasi BRCA1 dan 69 persen yang memiliki mutasi gen BRCA2 akan mengembangkan kanker payudara pada usia 80 tahun.

Selain itu, kanker payudara yang terkait dengan mutasi ini dapat berbeda. Kanker payudara pada wanita yang mengalami mutasi BRCA1 lebih cenderung tiga kali lipat negatif. Sekitar 75 persen adalah reseptor estrogen negatif, dan mereka juga cenderung menjadi HER2 positif. Mereka juga lebih cenderung memiliki tingkat tumor yang lebih tinggi. Sebaliknya, kanker payudara pada wanita dengan mutasi BRCA2 mirip dengan kanker pada wanita yang bukan pembawa mutasi gen BRCA.

ATM Gene (ATM Serine / Threonine Kinase)

Kode gen ATM untuk protein yang membantu mengendalikan laju pertumbuhan sel. Mereka juga membantu dalam perbaikan sel-sel yang rusak (sel-sel yang mengalami kerusakan DNA dari racun) dengan mengaktifkan enzim yang memperbaiki kerusakan ini.

Mereka yang memiliki dua salinan gen bermutasi memiliki sindrom resesif autosomal yang tidak biasa yang dikenal sebagai ataksia-telangiectasia. Dengan ataksia-telangiectasia, protein yang rusak tidak hanya meningkatkan risiko kanker, tetapi juga mengakibatkan beberapa sel di otak mati terlalu cepat, yang mengakibatkan gangguan neurodegeneratif progresif.

Orang yang hanya memiliki satu salinan gen yang bermutasi (sekitar 1 persen dari populasi) memiliki risiko 20 persen hingga 60 persen seumur hidup terkena kanker payudara.

Orang yang mengalami mutasi ini dianggap memiliki kecenderungan terkena kanker payudara pada usia dini, serta mengembangkan kanker payudara bilateral.

Skrining kanker payudara dengan MRI payudara dianjurkan dimulai pada usia 40, dan wanita mungkin ingin mempertimbangkan mastektomi preventif. Orang-orang dengan satu gen ATM yang termutasi tampaknya juga cenderung terkena kanker tiroid dan pankreas dan lebih sensitif terhadap radiasi.

PALB2

Mutasi pada gen PALB2 juga merupakan penyebab penting kanker payudara herediter. Kode PALB2 gen untuk protein yang bekerja bersama dengan protein BRCA2 untuk memperbaiki DNA yang rusak dalam sel. Secara keseluruhan, risiko kanker payudara seumur hidup dengan mutasi PALB2 setinggi 58 persen meskipun ini dapat bervariasi berdasarkan usia. Risikonya adalah 8 kali hingga 9 kali rata-rata untuk wanita di bawah 40 tahun, tetapi sekitar 5 kali rata-rata untuk wanita di atas usia 60 tahun.

Di antara mereka yang membawa satu salinan gen, 14 persen akan mengembangkan kanker payudara pada usia 50 dan 35 persen pada usia 70 (kurang dari dengan mutasi BRCA).

Orang-orang yang memiliki mutasi PALB2 dan mengembangkan kanker payudara mungkin memiliki risiko lebih tinggi meninggal akibat penyakit ini.

Orang yang mewarisi 2 salinan gen PALB2 yang bermutasi memiliki jenis anemia Fanconi yang ditandai dengan jumlah sel darah merah, sel darah putih, dan platelet yang sangat rendah.

CHEK2

Gen CHEK2 mengkode protein yang diaktifkan ketika kerusakan terjadi pada DNA. Ini juga mengaktifkan gen lain yang terlibat dalam perbaikan sel.

Risiko seumur hidup untuk pembawa mutasi CHEK2 yang terpotong adalah 20 persen untuk wanita yang tidak memiliki kerabat yang terkena dampak, 28 persen untuk wanita dengan satu kerabat derajat kedua yang terkena dampak, 34 persen untuk wanita dengan satu kerabat tingkat pertama yang terkena dampak, dan 44 persen untuk wanita. seorang wanita dengan kerabat tingkat pertama dan kedua yang terpengaruh.

Untuk pria dan wanita, gen ini juga meningkatkan risiko kanker usus besar dan limfoma non-Hodgkin.

CDH1

Mutasi pada CDH1 menyebabkan kondisi yang dikenal sebagai sindrom kanker lambung herediter.

Orang yang mewarisi gen ini memiliki risiko seumur hidup hingga 80 persen untuk mengembangkan kanker perut, dan hingga 52 persen untuk mengembangkan kanker payudara lobular.

Kode gen untuk protein (epithelial cadherin) yang membantu sel menempel satu sama lain (salah satu perbedaan antara sel kanker dan sel normal adalah bahwa sel kanker kekurangan bahan kimia adhesi yang membuatnya menempel). Kanker pada orang yang mewarisi mutasi ini lebih cenderung bermetastasis.

PTEN

Mutasi pada gen PTEN adalah salah satu dari mutasi gen penekan tumor yang lebih umum. Kode gen untuk protein yang mengatur pertumbuhan sel, dan juga membantu sel bersatu.

Mutasi pada gen tampaknya meningkatkan risiko sel kanker pecah dari tumor dan bermetastasis. PTEN dikaitkan dengan sindrom yang disebut sindrom tumor PTEN hamartoma serta sindrom Cowden.

Wanita yang membawa mutasi PTEN memiliki risiko seumur hidup terkena kanker payudara hingga 85 persen, dan juga memiliki peningkatan risiko perubahan payudara jinak seperti penyakit fibrokistik, adenosis, dan papillomatosis intraductal.

Mutasi juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker rahim (dan fibroid uterus jinak), kanker tiroid, kanker usus besar, melanoma, dan kanker prostat.

Gejala terkait non-kanker termasuk ukuran kepala besar (makrosefali) dan kecenderungan untuk membentuk tumor jinak yang dikenal sebagai hamartoma.

STK11

Mutasi pada STK11 dikaitkan dengan kondisi genetik yang dikenal sebagai sindrom Peutz-Jegher. STK11 adalah gen penekan tumor yang terlibat dalam pertumbuhan sel.

Selain peningkatan risiko kanker payudara (dengan risiko seumur hidup hingga 50 persen), sindrom ini membawa peningkatan risiko banyak kanker, beberapa di antaranya termasuk kanker usus besar, kanker pankreas, kanker perut, kanker ovarium, kanker paru-paru, kanker rahim, dan banyak lagi.

Kondisi terkait non-kanker yang terkait dengan mutasi termasuk polip non-kanker pada saluran pencernaan dan sistem urin, bintik-bintik pada wajah dan bagian dalam mulut, dan banyak lagi. Skrining kanker payudara sering direkomendasikan untuk wanita mulai usia 20-an, dan sering dengan MRI dengan atau tanpa mammogram.

TP53

Kode gen TP53 untuk protein yang menghentikan pertumbuhan sel abnormal.

Mutasi ini sangat umum pada kanker diperoleh mutasi pada gen p53 ditemukan pada sekitar 50 persen kanker.

Mutasi herediter kurang umum dan terkait dengan kondisi yang dikenal sebagai sindrom Li-Fraumeni, atau sindrom seperti Li-Fraumeni (yang memiliki risiko kanker lebih rendah). Mayoritas orang yang mewarisi mutasi mengembangkan kanker pada usia 60, dan selain kanker payudara, cenderung mengembangkan kanker tulang, kanker adrenal, kanker pankreas, kanker usus besar, kanker hati, tumor otak, leukemia, dan banyak lagi. Tidak jarang orang dengan mutasi mengembangkan lebih dari satu kanker primer.

Mutasi yang diwariskan pada gen p53 dianggap bertanggung jawab atas sekitar 1 persen kasus kanker payudara herediter. Kanker payudara yang terkait dengan mutasi sering positif HER2 dan memiliki tingkat tumor yang tinggi.

Sindrom Lynch

Lynch syndrome atau kanker kolorektal non-poliposis herediter dikaitkan dengan mutasi pada beberapa gen yang berbeda termasuk PMS2, MLH1, MSH2, MSH6, dan EPCAM.

PMS2, khususnya, telah dikaitkan dengan dua kali lipat risiko kanker payudara. Gen tersebut berfungsi sebagai gen penekan tumor, yang mengkode protein yang memperbaiki DNA yang rusak.

Selain kanker payudara, mutasi ini membawa risiko tinggi untuk kanker usus besar, ovarium, rahim, lambung, hati, kandung empedu, usus kecil, ginjal, dan otak.

Mutasi lainnya

Ada beberapa mutasi gen lain yang terkait dengan peningkatan risiko kanker payudara, dan diharapkan akan lebih banyak ditemukan dalam waktu dekat. Beberapa di antaranya adalah:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Kanker Payudara dan Pengujian Genetik

Pada saat ini, pengujian tersedia untuk mutasi gen BRCA, serta mutasi ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B, dan TP53, dengan area ini diperkirakan akan diperluas secara dramatis dalam waktu dekat.

Namun, memiliki tes-tes ini menimbulkan banyak pertanyaan. Misalnya, siapa yang mungkin menderita kanker payudara herediter dan siapa yang harus dites? Apa yang harus Anda lakukan jika Anda menguji positif untuk salah satu gen ini?

Idealnya, pengujian apa pun harus dilakukan hanya dengan bimbingan dan bantuan konselor genetik. Ada dua alasan untuk ini.

Salah satunya adalah bahwa itu menghancurkan untuk mengetahui bahwa Anda membawa mutasi yang dapat meningkatkan risiko Anda, dan bimbingan seseorang yang menyadari manajemen yang direkomendasikan dan penyaringan sangat berharga.

Seperti disebutkan sebelumnya, beberapa mutasi memberi risiko tinggi dan yang lain risiko jauh lebih rendah. Beberapa mutasi mungkin lebih memprihatinkan di awal kehidupan (misalnya, di usia 20-an), sedangkan yang lain mungkin tidak memerlukan skrining awal. Konselor genetik dapat membantu Anda mempelajari apa yang saat ini direkomendasikan sehubungan dengan penyaringan mutasi khusus Anda sambil mempertimbangkan faktor risiko lain yang mungkin Anda miliki.

Alasan lain konseling genetik sangat penting adalah bahwa Anda mungkin memiliki risiko yang signifikan terkena kanker payudara bahkan jika tes Anda negatif. Masih banyak yang harus dipelajari, dan seorang konselor genetika dapat membantu Anda melihat riwayat keluarga Anda untuk melihat apakah Anda dapat membawa risiko tinggi meskipun mengalami tes negatif, dan rencanakan skrining yang sesuai.

Pengujian Genetik untuk Kanker Payudara

Dukungan untuk Kanker Payudara Herediter

Sama seperti orang yang telah didiagnosis dengan kanker payudara membutuhkan dukungan, mereka yang membawa gen yang meningkatkan risiko memerlukan dukungan. Untungnya, ada organisasi yang fokus secara khusus mendukung orang dalam situasi ini.

Satu organisasi, FORCE, yang merupakan singkatan dari Facing Our Risk of Cancer Empowered, menawarkan saluran bantuan, papan pesan, dan informasi bagi mereka yang menghadapi kanker keturunan.

Organisasi lain dan komunitas pendukung tersedia untuk membantu orang mengatasi keputusan terkait diagnosis kanker payudara herediter.

Istilah "previvor" diciptakan oleh FORCE untuk menggambarkan orang-orang yang selamat dari kecenderungan terkena kanker payudara. Jika ini adalah situasi yang Anda hadapi, Anda tidak sendirian, dan menggunakan tagar #previvor, Anda dapat menemukan banyak lainnya di Twitter dan outlet media sosial lainnya.

Sepatah Kata Dari DipHealth

Mungkin luar biasa untuk mengetahui tentang banyak mutasi gen berbeda yang meningkatkan risiko kanker payudara di luar mutasi BRCA, tetapi mutasi "lain" ini sangat penting karena mengetahui bahwa mutasi BRCA menyumbang sebagian kecil dari kanker payudara keluarga. Pada saat yang sama, ilmu yang mengamati kanker payudara herediter masih dalam masa pertumbuhan dan masih banyak yang harus dipelajari. Jika Anda khawatir mengalami mutasi atau mengetahui bahwa Anda memang mengalami mutasi, sebaiknya pelajari sebanyak mungkin. Organisasi kanker herediter seperti FORCE tidak hanya dapat memberi Anda informasi lebih lanjut tetapi dapat membantu Anda terhubung dengan orang lain yang menghadapi perjalanan dengan pertanyaan dan masalah serupa.