Siapa yang Mungkin Mendapat Manfaat Dari Pemblokiran Pos Pemeriksaan Kekebalan Tubuh?

Gagasan untuk menggunakan sistem kekebalan tubuh sendiri untuk melawan kanker bukanlah hal baru, tetapi menjadikan konsep ini untuk diterjemahkan ke dalam praktik medis merupakan perjuangan berat.

Berita baiknya adalah bahwa dengan keberhasilan baru-baru ini obat yang disebut inhibitor pos pemeriksaan imun, penggunaan imunoterapi untuk mengobati kanker telah direvitalisasi. Sekarang, selain mengembangkan lebih banyak inhibitor pos pemeriksaan kekebalan, para peneliti menemukan cara untuk mengidentifikasi dengan lebih baik kandidat terbaik untuk obat tersebut.

Dengan kata lain, para ahli ingin menyatukan pasien mana yang paling mungkin mendapatkan manfaat dari jenis imunoterapi ini, yang berarti kanker mana yang paling mungkin menyusut atau bahkan hilang akibat perawatan ini.

Jawabannya tidak langsung, jadi perlu luangkan waktu untuk memahami dasar-dasar penelitian yang maju ini.

Respon terhadap Blokir Pos Pemeriksaan Kekebalan Tubuh: Biomarker

Para peneliti sedang menyelidiki cara-cara untuk mengidentifikasi imunoterapi mana yang paling efektif untuk setiap pasien. Idealnya, seorang ahli onkologi (dokter yang berspesialisasi dalam mengobati kanker) ingin menguji sel-sel kanker seseorang untuk biomarker (atau beberapa biomarker).

Biomarker ini akan memprediksi kemungkinan seseorang merespons imunoterapi tertentu. Dengan cara ini, waktu dan potensi efek samping tidak disia-siakan pada obat yang sudah diketahui kurang efektif untuk jenis sel kanker itu.

Tiga contoh biomarker kanker yang dapat membantu memprediksi respons seseorang terhadap inhibitor pos pemeriksaan imun meliputi:

• Ekspresi PD-L1 (apakah sel-sel dalam tumor mengekspresikan protein yang disebut terprogram death-ligand 1)
• Beban mutasional (apakah sel-sel dalam tumor membawa tingkat mutasi genetik yang tinggi)
• Status perbaikan tidak cocok (apakah sel-sel dalam tumor adalah perbaikan tidak cocok kurang baik atau mahir)

Mari kita jelajahi ketiga biomarker ini secara lebih rinci. Dengan cara ini Anda dapat memahami sedikit ilmu di balik mengapa inhibitor pos pemeriksaan sistem kekebalan tubuh dapat bekerja untuk satu orang dan bukan orang lain.

Ekspresi PD-L1

PDL-1 adalah protein yang diekspresikan pada permukaan beberapa sel kanker. Tujuannya adalah untuk menipu sistem kekebalan tubuh agar berpikir sel-sel kanker itu sehat atau "baik." Dengan cara ini tumor menghindari serangan sistem kekebalan - taktik yang licik, namun canggih, dan mengelak.

Namun, sekarang ada obat yang memblokir PD-L1. Dengan cara ini kanker dideteksi oleh sistem kekebalan tubuh karena sel-sel kanker telah kehilangan topengnya. Obat-obatan yang menghalangi PD-L1 disebut inhibitor pos pemeriksaan sistem imun dan termasuk:

• Tecentriq (atezolizumab): blok PD-L1
• Bavencio (avelumab): blok PD-L1
• Imfinzi (durvalumab): blok PD-L1

Obat-obatan ini telah membantu dalam mengobati sejumlah kanker yang berbeda seperti kanker kandung kemih, kanker paru-paru non-sel kecil, dan kanker kulit sel Merkel.

Ada juga penghambat pos pemeriksaan imun yang memblokir PD-1 (yang berikatan dengan PD-L1 dan juga dapat diekspresikan oleh sel kanker), dan ini termasuk:

• Opdivo (nivolumab): blok PD-1
• Keytruda (pembrolizumab): blok PD-1

Penelitian menunjukkan bahwa obat ini bermanfaat dalam mengobati kanker seperti melanoma, kanker paru-paru non-sel kecil, kanker ginjal, kanker kandung kemih, kanker kepala dan leher, dan limfoma Hodgkin.

Dalam mencari biomarker yang akan menentukan kemungkinan seseorang menanggapi salah satu obat di atas, para peneliti telah mulai menguji sel-sel kanker untuk PD-L1. Memang, sementara penelitian menunjukkan ekspresi PD-L1 adalah salah satu faktor yang paling erat terkait dengan respons terhadap blocker PD-L1 atau PD-1, masih banyak penelitian yang perlu dilakukan.

Dengan kata lain, ekspresi PD-L1 saja mungkin tidak menjadi indikator yang cukup apakah kanker seseorang akan menyusut atau menghilang dengan salah satu obat yang disebutkan di atas. Ini bukan biomarker yang sempurna, tapi sejauh ini bagus.

Beban Mutasional

Selain ekspresi PD-L1 pada sel kanker, para peneliti telah mempelajari hubungan antara beban mutasi tumor dan responsnya terhadap inhibitor pos pemeriksaan imun.

Pertama, untuk memahami apa itu beban mutasi, Anda harus memahami apa itu mutasi dan bagaimana hubungannya dengan kanker.

Apa itu Mutasi?

Mutasi adalah perubahan urutan DNA yang membentuk gen. Mutasi dapat diturunkan secara turun-temurun (artinya diturunkan dari orang tua Anda) atau didapat.

Dengan mutasi yang didapat, mutasi hanya hadir dalam sel somatik (semua sel dalam tubuh, tetapi sel telur dan sperma), sehingga tidak dapat diteruskan ke generasi berikutnya. Mutasi yang didapat dapat terjadi dari faktor lingkungan, seperti kerusakan akibat sinar matahari atau merokok, atau dari kesalahan yang terjadi ketika DNA sel menyalin dirinya sendiri (disebut replikasi).

Seperti pada sel normal, mutasi yang didapat juga terjadi pada sel kanker, dan jenis kanker tertentu memiliki tingkat mutasi yang lebih tinggi daripada yang lain. Sebagai contoh, dua jenis kanker yang memiliki jumlah mutasi somatik yang tinggi adalah kanker paru-paru, dari paparan asap rokok, dan melanoma, dari paparan sinar matahari.

Apa Beban Mutasional yang Tinggi?

Ada penelitian yang menunjukkan bahwa tumor dengan tingkat mutasi somatik yang tinggi (beban mutasi yang lebih tinggi) lebih cenderung merespons inhibitor pos pemeriksaan imun daripada tumor dengan tingkat mutasi genetik yang lebih rendah.

Ini masuk akal karena, dengan lebih banyak mutasi, tumor secara teori akan lebih dikenali oleh sistem kekebalan tubuh seseorang. Dengan kata lain, sulit untuk bersembunyi dengan semua kelainan urutan gen tersebut.

Faktanya, sekuens gen baru ini akhirnya menciptakan protein spesifik tumor baru yang disebut neoantigen. Neoantigen inilah yang mudah-mudahan dikenali oleh sistem kekebalan tubuh dan diserang (disebut neoantigen kanker imunogenik karena mereka memicu respons kekebalan).

Status Perbaikan Tidak Sesuai

Tubuh manusia melalui proses perbaikan konstan untuk memperbaiki kesalahan DNA yang dibuat selama replikasi sel. Proses untuk memperbaiki kesalahan DNA ini disebut perbaikan ketidakcocokan.

Penelitian terhadap inhibitor pos pemeriksaan imun mengungkapkan bahwa status perbaikan ketidakcocokan tumor dapat digunakan untuk memprediksi respons seseorang terhadap imunoterapi. Secara khusus, tumor yang kekurangan perbaikan ketidakcocokan (yang berarti kedua salinan gen perbaikan ketidakcocokan dimutasi atau dibungkam) tidak dapat memperbaiki kesalahan DNA.

Jika sel kanker memiliki kemampuan menurun untuk memperbaiki kerusakan DNA, mereka dapat mengumpulkan banyak mutasi yang membuatnya dikenali oleh sistem kekebalan tubuh. Dengan kata lain, mereka mulai terlihat semakin berbeda dari sel-sel normal (non-kanker).

Penelitian menunjukkan bahwa kanker dengan defisiensi mismatch-repair mengandung banyak sel darah putih yang telah meninggalkan aliran darah untuk memasuki tumor - tanda respons kekebalan yang kuat dan indikasi bahwa kanker ini jauh lebih rentan terhadap imunoterapi.

Ini berbeda dengan kanker yang mahir memperbaiki ketidakcocokan, dengan sedikit infiltrasi tumor sel darah putih.

Kanker dan Sistem Kekebalan Tubuh: Interaksi yang Kompleks

Munculnya imunoterapi yang menargetkan protein pos pemeriksaan telah membawa kegembiraan dan harapan bagi mereka yang mengobati dan bertahan kanker. Tetapi mengingat biomarker yang tidak sempurna dari ekspresi PD-L1, biomarker andal lainnya perlu diidentifikasi dan diselidiki. Sementara beban mutasi dan ketidakcocokan perbaikan DNA adalah awal yang baik, tes masih perlu divalidasi untuk digunakan pada pasien.

Dengan itu, menentukan peluang seseorang untuk menanggapi imunoterapi tertentu kemungkinan besar akan berasal dari analisis berbagai jenis data - profil genetik tumor.

Sepatah Kata Dari DipHealth

Pada catatan terakhir, penting untuk tidak terlalu macet dengan detail rumit yang disajikan di sini.

Sebaliknya, harap dipahami bahwa sementara penghambat pos pemeriksaan imun yang menjanjikan dan sangat menarik hanya disetujui FDA untuk mengobati jenis dan stadium kanker tertentu. Mereka mungkin atau mungkin bukan jawaban untuk Anda atau orang yang dicintai tetapi menunjukkan kemajuan luar biasa dalam pengembangan pengobatan baru untuk kanker. Either way, tetaplah penuh harapan dan melanjutkan perjalanan tangguh Anda.