Apakah PCSK9 Inhibitor adalah Statin Baru?

Di Sesi Ilmiah Tahunan American College of Cardiology (ACC's) yang diselenggarakan di pusat kota litoral San Diego pada pertengahan Maret 2015, udara terasa berat dengan pembicaraan tentang penghambat PCSK9. Secara khusus, banyak ahli jantung yang hadir sangat jelas tentang hasil dari percobaan selama setahun pada Amgen's Repatha (evolocumab). Dalam uji klinis, inhibitor PCSK9 seperti evolocumab dan Regeneron / Sanofi's Praluent (alirocumab) telah terbukti mengurangi LDL-C (kolesterol "buruk") setidaknya sebanyak statin dan mungkin lebih banyak. (Statin adalah obat-obatan seperti Zocor dan Crestor.

Pada akhirnya, sekadar menurunkan kadar kolesterol LDL hanya untuk menurunkannya mungkin tidak memberikan manfaat nyata tanpa juga menurunkan risiko kejadian kardiovaskular di masa depan seperti stroke dan serangan jantung. Dan untuk mengetahui apakah manfaat pencegahan jangka panjang seperti itu ada, kita perlu studi jangka panjang … bertahun-tahun lebih lama dari hasil tahun tunggal yang menggembirakan, namun saat ini kita saksikan.

Apakah penghambat PCSK9?

Proprotein convertase subtilisin / Kexin tipe 9 atau PCSK9 adalah gen yang berperan dalam metabolisme kolesterol dan asam lemak. Orang dengan varian genetik langka PCSK9 diamati memiliki kadar LDL-C (kolesterol "buruk") yang sebanding dengan mereka yang menggunakan statin intensitas sedang. Lebih jauh, mutasi pada gen telah dikaitkan dengan autosomal familial hypercholesterolemia dominan, penyakit berbahaya yang menyebabkan tingkat lipid atau kolesterol dan penyakit jantung yang sangat tinggi.

Dalam terang pengamatan tersebut, perusahaan obat Amgen dan Regeneron / Sanofi telah menciptakan antibodi monoklonal yang menargetkan protein PCSK9 (diberi kode oleh gen PCSK9): Repatha dan Praluent masing-masing.

Hasil Setelah Satu Tahun (ish) Terapi Dengan Inhibitor PCSK9

Pada 17 Maret 2015, The New England Journal of Medicine menerbitkan dua makalah yang merincikan hasil 52 minggu dari percobaan OSLER-1 dan OSLER-2 evolocumab dan hasil 78 minggu dari uji klinis Regeneron / Sanofi ODYSSEY.

Beberapa hasil penting dari uji coba OSLER meliputi:

• Melalui 48 minggu terapi, evolocumab mempertahankan penurunan kadar LDL-C sebesar 61 persen pada peserta dengan berbagai tingkat risiko kardiovaskular.
• Melalui 52 minggu terapi, tingkat kejadian kardiovaskular (serangan jantung, stroke, TIA, dan sebagainya) adalah 2,18 persen pada peserta yang tidak menggunakan evolocumab tetapi pada terapi latar belakang perawatan standar (memakai statin) dibandingkan 0,95 persen untuk mereka yang menggunakan evolocumab dan terapi latar standar perawatan (memakai statin).
• Efek samping neurokognitif bersama dengan efek samping tidak spesifik termasuk artralgia, sakit kepala, nyeri tungkai, dan kelelahan dilaporkan lebih sering pada peserta yang menggunakan evolocumab.

Beberapa hasil penting dari uji coba ODYSSEY meliputi:

• Melalui 78 minggu terapi, alirocumab mengurangi kadar LDL-C sekitar 60 poin persentase pada semua peserta termasuk pasien berisiko tinggi (mereka dengan hiperkolesterolemia keluarga atau beberapa faktor risiko kardiovaskular seperti merokok, diabetes, dan sebagainya).
• Efek samping yang disebabkan oleh pengobatan dengan alirocumab termasuk reaksi di tempat suntikan, mialgia, neurokognitif, dan kejadian oftalmologis.
• Semua pasien dalam penelitian ini sudah menggunakan statin - baik dosis tinggi atau dosis maksimum yang dapat ditoleransi. Pada pasien yang menerima alirocumab, tingkat kejadian kardiovaskular adalah 1,7 persen berbanding 3,3 persen pada mereka yang menggunakan plasebo.

Apakah PCSK9 Inhibitor adalah Statin Baru?

Para ahli jantung sekarang mempertanyakan status kolesterol sebagai biomarker yang sepenuhnya bermanfaat. Seperti yang telah kita pelajari dari penelitian sebelumnya, beberapa obat yang hanya mengurangi LDL-C, meningkatkan HDL dan sebagainya mungkin tidak memberikan manfaat nyata seperti pencegahan stroke atau serangan jantung. Cara kolesterol dan lipid berinteraksi dalam tubuh kita lebih kompleks daripada yang kita pahami saat ini. Sejauh ini, pilihan terbaik yang kami miliki untuk mengobati penyakit jantung adalah statin, kelas obat unik yang mencegah kejadian kardiovaskular di masa depan. Obat-obatan ini mungkin bekerja tidak hanya dengan menurunkan kadar LDL tetapi juga dengan menstabilkan plak yang menyumbat arteri kita.

Agar inhibitor PCSK9 dianggap berguna seperti statin, kita perlu beberapa tahun hasil, itulah sebabnya Amgen saat ini sedang menyusun studi FOURIER. Studi EMPATI akan menjadi pemeriksaan lima tahun administrasi evolocumab pada mereka yang menggunakan statin dan berisiko lebih tinggi untuk kejadian kardiovaskular seperti stroke dan serangan jantung. (Jika Anda tertarik, AMGEN saat ini meminta peserta untuk studi ini.) Dengan hasil dari studi FOURIER, para peneliti berharap untuk memperpanjang penurunan kejadian kardiovaskular yang merugikan yang diamati selama satu tahun hingga beberapa tahun. Selain itu, hasil dari penelitian ini dapat membantu kita lebih memahami populasi pasien mana yang mendapat manfaat terbaik dari inhibitor PCSK9.

Dalam beberapa tahun, jika kita melihat manfaat kardiovaskular jangka panjang, maka kita bisa melihat kesuksesan seperti statin untuk Amgen, pembuat evolocumab. Keberhasilan tersebut bersyarat karena selain tidak mengetahui dengan pasti populasi pasien mana yang dapat memperoleh manfaat terbaik dari evolocumab, ada satu hal yang cukup mengkhawatirkan tentang penghambat PCSK9: Penelitian menunjukkan bahwa pada beberapa orang, evolocumab dan alirocumab dapat mengacaukan sistem saraf pusat. Lebih khusus lagi, percobaan ODYSSEY menunjukkan bahwa alirocumab dapat mengganggu memori, menyebabkan amnesia atau menyebabkan kebingungan.