Apakah PCSK9 Inhibitor adalah Obat "Keajaiban" Kolesterol Baru?

Kelas baru obat anti-kolesterol - penghambat PCSK9 - menciptakan banyak desas-desus dalam komunitas kardiologi, dan berbagai laporan menunjukkan obat baru ini mungkin menjadi alternatif yang bagus untuk pasien yang mengalami kesulitan mengonsumsi statin. Dua inhibitor PCSK9 pertama - Repatha (evolucumab) dan Praluent (alirocumab) -diterima untuk digunakan pada tahun 2015.

Obat penghambat PCSK9 memang mungkin merupakan terobosan besar dalam menurunkan kolesterol. Namun, keamanan jangka panjang dan efektifitasnya belum sepenuhnya ditetapkan. Itu, dan biaya yang sangat tinggi, membuat sebagian besar dokter masih tidak yakin hari ini tentang tempat yang tepat dalam kedokteran klinis.

Bagaimana Cara Kerja Inhibitor PCSK9?

Obat-obatan ini menghambat pengatur kolesterol yang disebut "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) di hati. Permukaan sel-sel hati mengandung reseptor LDL, yang mengikat partikel LDL yang bersirkulasi (yang mengandung kolesterol LDL) dan mengeluarkannya dari darah. Baik partikel LDL dan reseptor LDL kemudian dipindahkan ke sel-sel hati, di mana partikel LDL terpisah. Reseptor LDL kemudian kembali ke permukaan sel hati, di mana mereka dapat "menjebak" lebih banyak partikel LDL.

PCSK9 adalah protein regulator yang juga mengikat reseptor LDL. Reseptor LDL yang diikat oleh PCSK9 tidak didaur ulang kembali ke permukaan sel, tetapi sebaliknya dipecah di dalam sel. Karena itu, PCSK9 membatasi kemampuan hati untuk menghilangkan kolesterol LDL dari aliran darah. Dengan menghambat PCSK9, obat-obatan baru ini secara efektif meningkatkan kemampuan hati untuk menghilangkan kolesterol LDL, dan mengurangi kadar darah LDL.

Ketika inhibitor PCSK9 ditambahkan ke terapi statin dosis tinggi, kadar kolesterol LDL secara rutin didorong di bawah 50 mg / dL, dan sering ke 25 mg / dL atau kurang.

Inhibitor PCSK9

Ketika protein regulator PCSK9 ditemukan pada awal 2000-an, para ilmuwan segera menyadari bahwa menghambat protein ini akan menghasilkan penurunan kadar kolesterol LDL secara substansial. Perusahaan obat langsung meluncurkan perlombaan untuk mengembangkan inhibitor PCSK9.

Hebatnya, dua obat ini telah dikembangkan dan diuji dalam uji klinis: evolucumab (Repatha, dikembangkan oleh Amgen) dan alirocumab (Praluent, dikembangkan oleh Sanofi dan Regeneron). Kedua obat ini adalah antibodi monoklonal, yang dirancang hanya memiliki efek pada PCSK9, dan (secara teori, setidaknya) di tempat lain. Keduanya diberikan melalui injeksi subkutan (seperti terapi insulin), dan diberikan sekali atau dua kali sebulan.

Uji Klinis Dengan Inhibitor PCSK9

Uji klinis awal dilakukan dengan evolucumab (uji coba OSLER) dan dengan alirocumab (uji ODYSSEY), yang dirancang untuk menilai keamanan dan tolerabilitas obat baru ini.

Dalam uji coba ini, lebih dari 4.500 pasien yang kadar kolesterolnya terbukti sulit diobati menerima salah satu dari obat ini. Pasien diacak untuk menerima inhibitor PCSK9 bersama dengan obat statin, atau obat statin saja. Catat itu tidak ada pasien yang diobati hanya dengan inhibitor PCSK9. Semua peserta penelitian menerima statin.

Hasil dalam semua uji coba ini serupa - kolesterol LDL berkurang pada pasien yang menerima inhibitor PCSK9 sekitar 60 persen, dibandingkan dengan kelompok kontrol yang diobati dengan statin saja. Percobaan awal ini tidak secara khusus dirancang untuk mengukur peningkatan hasil kardiovaskular, tetapi hasil yang diamati pada orang secara acak untuk menerima inhibitor PCSK9 tampak menjanjikan.

Pada akhir 2016 studi GLAGOV menunjukkan bahwa, pada 968 orang dengan penyakit arteri koroner (CAD) yang diacak untuk pengobatan dengan baik evolocumab plus statin atau statin saja, mereka yang menerima evolocumab mengalami (rata-rata) penurunan 1 persen dalam volume plak aterosklerotik mereka - hasil yang cukup baik.

Percobaan besar pertama yang dirancang untuk mengevaluasi hasil klinis pada inhibitor PCSK9, percobaan EMPATI, diterbitkan pada awal 2017. Studi besar ini mendaftarkan lebih dari 27.000 orang dengan CAD, dan sekali lagi mengacak mereka untuk menerima evolocumab plus statin versus statin saja. Setelah waktu tindak lanjut rata-rata 22 bulan, hasil klinis pada kelompok evolocumab meningkat secara signifikan dari sudut pandang statistik, meskipun hanya sedikit. Secara khusus, risiko serangan jantung berkurang 1,5 persen, risiko membutuhkan terapi medis invasif juga 1,5 persen, dan risiko stroke 0,4 persen. Insiden kematian tidak berkurang secara signifikan. Sementara besar kemungkinan manfaat klinis akan meningkat dengan waktu tindak lanjut yang lebih lama, mendokumentasikan dengan pasti bahwa kasusnya akan memakan waktu beberapa tahun lagi.

Efek Samping Dengan Inhibitor PCSK9

Dalam studi klinis dengan inhibitor PCSK9, mayoritas pasien memiliki setidaknya beberapa efek samping - terutama reaksi kulit di tempat injeksi, tetapi reaksi yang merugikan juga termasuk nyeri otot (mirip dengan efek samping otot statin) dan masalah neurokognitif (khususnya amnesia). dan gangguan memori). Dalam studi awal ini efek samping yang terakhir ini terlihat pada sekitar 1 persen pasien yang diacak ke inhibitor PCSK9.

Insiden masalah kognitif, meskipun rendah, telah mengangkat beberapa tanda peringatan. Dalam sebuah sub-studi dari percobaan FOURIER, tidak ada perbedaan signifikan dalam fungsi kognitif antara orang yang menerima evolocumab plus statin, jika dibandingkan dengan orang yang menerima statin saja. Namun, pertanyaannya tetap apakah mendorong kadar kolesterol ke tingkat yang sangat rendah untuk jangka waktu yang lama dapat meningkatkan risiko penurunan kognitif, obat apa pun yang digunakan untuk melakukannya. Sekali lagi, tindak lanjut jangka panjang diperlukan untuk mendapatkan penanganan yang lebih baik atas pertanyaan penting ini.

Inhibitor PCSK9 dalam Perspektif

Inhibitor PCSK9 memang bisa berubah menjadi terobosan besar dalam mengobati kolesterol, dan dalam mengurangi risiko kardiovaskular. Namun, terlepas dari semua antusiasme yang diungkapkan oleh banyak ahli jantung, kita harus menjaga hal-hal dalam perspektif yang tepat untuk saat ini.

Pertama, sementara hasil kardiovaskular dengan obat baru ini tampaknya meningkat secara signifikan (dalam studi jangka pendek), besarnya peningkatan sejauh ini tidak terlalu besar. Diperlukan tindak lanjut jangka panjang untuk benar-benar melihat seberapa besar manfaat obat ini - dan, khususnya, apakah mereka pada akhirnya akan memberikan manfaat kematian jangka panjang.

Kedua, seperti semua "obat perancang" modern (obat yang dibuat khusus untuk target molekul spesifik), inhibitor PCSK9 sangat, sangat mahal. Penggunaannya, setidaknya pada tahun-tahun awal, hampir pasti akan terbatas pada orang-orang yang berisiko sangat tinggi, dan yang risikonya tidak dapat secara substansial dikurangi dengan statin - seperti orang dengan hiperkolesterolemia familial.

Ketiga, sementara obat-obatan ini sedang dibicarakan sebagai pengganti terapi statin, kita harus hati-hati mencatat bahwa uji klinis sampai saat ini telah menggunakannya sebagai tambahannya statin, dan bukan statin. Jadi, kami sebenarnya tidak memiliki data klinis untuk memberi tahu kami apakah itu bisa menjadi pengganti statin yang layak.

Keempat, sementara profil keamanan obat PCSK9 sejauh ini terlihat menjanjikan, masih ada pertanyaan terbuka; khususnya, apakah mendorong kolesterol ke tingkat yang sangat rendah untuk jangka waktu yang lama dapat berubah menjadi setidaknya sebagian kontraproduktif, terutama dalam hal fungsi kognitif.