Fasenra untuk Pengobatan Asma Eosinofilik Parah

Pada bulan November 2017, FDA menyetujui suatu pengobatan biologis baru untuk perawatan tambahan asma berat sekunder akibat peradangan eosinofilik (mis., Asma eosinofilik) yang disebut benralizumab (Fasenra).

Menurut NIH, agen biologis adalah "zat yang dibuat dari organisme hidup atau produknya dan digunakan dalam pencegahan, diagnosis, atau pengobatan kanker dan penyakit lainnya. Agen biologis termasuk antibodi, interleukin, dan vaksin." Agen biologis juga bisa disebut agen biologis, obat biologis, atau biologis.

Di seluruh dunia, sekitar 315 juta orang menderita asma. Di antara orang-orang ini, antara lima dan 10 persen memiliki asma parah dan, jika memenuhi syarat, dapat mengambil manfaat dari intervensi dengan biologis.

Bagaimana Cara Kerja Fasenra?

Untuk memahami cara kerja Fasenra, penting untuk memeriksa hubungan antara eosinofil, sejenis sel darah putih, dan asma. Biasanya, eosinofil melindungi kita dari cacing parasit. Namun, ketika diaktifkan secara tidak tepat, eosinofil dapat merusak jaringan dan menyebabkan asma. Produksi dan fungsi Eosinofil dipengaruhi oleh sitokin yang disebut interleukin-5 (IL-5).

Fasenra adalah antibodi monoklonal yang aktif terhadap reseptor IL-5 yang terletak pada eosinphils. Dalam sebuah artikel 2015 yang diterbitkan di Penelitian dan Opini Medis Saat Ini, Goldman dan rekan penulisnya menyatakan sebagai berikut: "Benralizumab Fasenra menginduksi penipisan eosinofil langsung, cepat, dan hampir lengkap melalui peningkatan sitotoksisitas yang dimediasi sel yang tergantung pada antibodi, proses apoptosis dari eliminasi eosinofil yang melibatkan sel-sel pembunuh alami." Fasenra memediasi eliminasi eosinofil.

Antibodi monoklonal lain terhadap IL-5 - mepolizumab (Nucala) dan reslizumab (Cinqair) -mengikat IL-5 dan karenanya menyebabkan pengurangan eosinofil melalui cara yang lebih pasif dan tidak langsung. Yang penting, seperti Fasenra, Nucala dan Cinqair adalah terapi tambahan.

Uji Klinis ZONDA

Selama uji coba ZONDA Fase III, peneliti AstraZeneca mengevaluasi apakah pemberian Fasenra dapat mengurangi kebutuhan terapi glukokortikoid oral yang digunakan untuk mempertahankan kontrol asma pada pasien dengan eosinofilia persisten, atau peningkatan jumlah eosinofil dalam darah.

Yang penting, pengobatan jangka panjang dengan sistemik, atau oral, glukokortikoid memiliki banyak efek samping negatif yang mempengaruhi sistem muskuloskeletal, endokrin, kardiovaskular, dan saraf pusat. Orang yang menggunakan glukokortikoid oral untuk jangka waktu yang lama mengalami penurunan kualitas hidup. Sayangnya, antara 32 dan 45 persen orang dengan asma berat yang sudah memakai glukokortikoid dan bronkodilator dosis tinggi tergantung pada terapi glukokortikoid oral (untuk pemeliharaan) yang sering dilakukan untuk mengendalikan asma mereka.

Dalam uji coba ZONDA, 369 pasien terdaftar, dan 220 pasien ini diacak menjadi tiga kelompok. Selama percobaan 28 minggu, kelompok eksperimen pertama menerima suntikan Fasenra subkutan setiap empat minggu, kelompok eksperimen kedua menerima injeksi subkutan Fasenra setiap delapan minggu, dan kelompok kontrol menerima suntikan plasebo. Selain itu, para peneliti menurunkan dosis glukokortikoid oral yang dikonsumsi oleh ketiga kelompok ke tingkat minimal yang diperlukan untuk mengendalikan asma. Para peneliti juga menilai tingkat eksaserbasi asma tahunan, fungsi paru-paru, gejala, dan keamanan.

Berikut adalah hasil uji klinis:

• Pada kedua kelompok eksperimen yang menggunakan Fasenra, dosis glukokortikoid oral median akhir adalah 75 persen lebih rendah daripada yang pada awal.
• Pada kelompok plasebo, median dosis glukokortikoid oral rata-rata adalah 25 persen lebih rendah dibandingkan pada awal.
• Peserta yang memakai Fasenra lebih dari empat kali lebih mungkin mengalami pengurangan dosis glukokortikoid oral dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo.
• Dalam rejimen eksperimental mengambil Fasenra setiap empat minggu, kejadian tahunan eksaserbasi asma turun 55 persen dibandingkan dengan kelompok kontrol.
• Dalam rejimen eksperimental mengambil Fasenra setiap delapan minggu, kejadian tahunan eksaserbasi asma turun 70 persen dibandingkan dengan kelompok kontrol.
• Fungsi paru-paru yang diukur menggunakan volume ekspirasi paksa dalam 1 detik (FEV1) tidak berbeda secara signifikan pada mereka yang menggunakan Fasenra dibandingkan dengan mereka yang menggunakan plasebo.
• Lima puluh persen pasien yang menerima prednison dosis awal (mis., Glukokortikoid oral), yang kurang dari atau sama dengan 12,5 mg per hari, mampu menghentikan penggunaan glukokortikoid oral sepenuhnya saat mengambil Fasenra.
• Tindakan menilai kualitas hidup terkait asma pada mereka yang menggunakan Fasenra dibandingkan dengan mereka yang menggunakan plasebo dicampur. Beberapa tindakan menunjukkan perbaikan dalam gejala asma, dan yang lain tidak menunjukkan perubahan dibandingkan dengan pasien yang menggunakan plasebo.
• Frekuensi efek samping serupa pada mereka yang menggunakan Fasenra dan mereka yang menggunakan plasebo, yang menunjukkan bahwa Fasenra kemungkinan aman.

Jadi, apa yang dimaksud dengan eksaserbasi asma? Menurut Nair dan rekannya:

"Eksaserbasi asma didefinisikan sebagai memburuknya asma yang menyebabkan peningkatan sementara dalam dosis glukokortikoid sistemik selama setidaknya 3 hari untuk mengobati gejala, sebuah kunjungan departemen darurat yang dihasilkan dari asma yang mengarah ke pengobatan dengan glukokortikoid sistemik di samping obat perawatan rutin pasien, atau rawat inap karena asma."

Selama uji coba ZONDA, 166 pasien, atau 75 persen, pasien yang memakai Fasenra mengalami setidaknya satu efek samping. Berikut adalah rincian efek samping yang diamati selama uji klinis:

• Nasofaringitis (17 persen)
• Asma yang memburuk (13 persen)
• Bronkitis (10 persen)

Dari catatan, nasofaringitis mengacu pada peradangan pada hidung dan saluran napas bagian atas. Istilah flu biasa merujuk pada nasofaringitis. Bronkitis mengacu pada peradangan saluran udara bagian bawah, atau tabung bronkial di paru-paru.

Secara total, 28 pasien (13 persen) mengalami apa yang para peneliti anggap sebagai efek samping “serius” - yang paling umum adalah asma yang memburuk. Hanya dua pasien yang menggunakan Fasenra yang diperlukan untuk menghentikan obat. Dua pasien ini benar-benar meninggal selama percobaan tetapi karena penyebab yang tidak terkait dengan pemberian Fasenra - satu pasien meninggal karena gagal jantung dan yang lainnya meninggal karena pneumonia. (Kedua pasien ini memiliki sejumlah penyakit lain, atau komorbiditas.)

Para peneliti menyimpulkan bahwa pada orang dengan asma eosinifilik berat, dosis pemeliharaan terapi glukokortikoid oral dapat dikurangi pada mereka yang menerima Fasenra setiap delapan minggu. Yang penting, dalam uji coba ZONDA, para peneliti menemukan bahwa kejadian tahunan eksaserbasi asma sebenarnya lebih rendah pada orang yang memakai Fasenra setiap delapan minggu dibandingkan dengan mereka yang minum obat setiap empat minggu.

Percobaan Klinis Tambahan

Dalam dua uji klinis lain yang disebut SIROCCO dan CALIMA, para peneliti juga memeriksa kemanjuran Fasenra. Dalam uji coba ini, yang diterbitkan beberapa bulan sebelum hasil uji coba ZONDA, para peneliti menemukan bahwa suntikan Fasenra subkutan setiap empat atau delapan minggu mengurangi eksaserbasi asma, meningkatkan fungsi paru-paru (yaitu, meningkatkan nilai FEV1), meningkatkan kontrol gejala, dan eosinofil darah yang terkuras pada pasien dengan jumlah lebih dari 300 sel / mikroliter. Selain itu, para peneliti menemukan bahwa - walaupun uji statistik tidak dievaluasi - dosis Fasenra setiap delapan minggu tampaknya lebih efektif daripada pemberian obat setiap empat minggu. Yang penting, pemberian obat setiap delapan minggu mengurangi beban pengobatan pada pasien.

Anehnya, selama uji coba ZONDA, 20 persen pasien yang menggunakan Fasenra tidak mengalami pengurangan dosis glukokortikoid oral meskipun jumlah eosinofil darah pasien ini serupa dengan mereka yang memiliki pengurangan terbesar dalam dosis glukokortikoid oral akhir mereka. Nair dan rekannya berhipotesis bahwa "mungkin kehadiran eosinofilia darah mungkin tidak mengidentifikasi eosinofil sebagai sel efektor kunci pada beberapa pasien."

Selama subanalisis uji coba SIROCCO dan CALIMA, Goldman dan peneliti memeriksa apakah Fasenra dapat mengurangi tingkat eksaserbasi asma pada pasien terlepas dari jumlah eosinofil. Para peneliti menemukan bahwa pada orang dengan jumlah eosinofil yang lebih rendah - jumlah yang lebih besar atau sama dengan 150 sel / mikroliter - Fasenra “mengurangi beban penyakit dan biaya perawatan kesehatan untuk populasi yang sulit diobati ini dengan pilihan perawatan yang terbatas.”

Demikian pula, uji klinis sebelumnya telah menunjukkan bahwa dua antibodi anti-IL-5 lainnya saat ini di pasaran, Nucala dan Cinqair, efektif pada pasien dengan jumlah eosinofil yang lebih rendah dalam darah (yaitu, lebih besar atau sama dengan 150 sel / mikroliter).

Biasanya, standar emas untuk diagnosis asma eosinofilik melibatkan visualisasi peradangan pada saluran udara bronkial berdasarkan pemeriksaan biopsi atau dahak yang diinduksi. Namun prosedur ini sulit dilakukan dan membutuhkan pelatihan khusus; dengan demikian, mereka tidak dipekerjakan secara rutin. Sebaliknya, dokter bergantung pada jumlah eosinofil darah, yang walaupun prediktif keparahan asma, tidak sempurna. Selanjutnya, jumlah eosinofil sangat bervariasi tergantung pada waktu dan juga sensitif terhadap pengobatan kortikosteroid.

Menurut Goldman dan rekan penulis:

"Hasil analisis saat ini menggarisbawahi keterbatasan potensial dari menentukan kemungkinan responden untuk terapi penipisan eosinofil, berdasarkan jumlah eosinofil darah 300 sel / mikroliter saja. Karakterisasi lebih rinci dari fenotip eosinofilik di luar jumlah eosinofil darah diperlukan yang menggunakan kombinasi karakteristik klinis (misalnya, poliposis hidung), bersama dengan jumlah eosinofil darah. Jumlah eosinofil darah harus diukur pada beberapa titik waktu untuk mengatasi masalah variabilitas yang dapat menyebabkan diagnosis tidak terjawab untuk pasien dengan peradangan eosinofilik."

Fasenra vs Kompetisi

Saat ini, tidak jelas bagaimana Fasenra menghadapi biologics lain yang menargetkan IL-5: Nucala dan Cinqair. Dalam sebuah artikel berjudul "Benralizumab untuk pengobatan asma," Saco dan rekan penulis menulis bahwa Fasenra kemungkinan memerlukan dosis yang lebih jarang daripada Nucala dan Cinqair. Namun, para peneliti juga menulis yang berikut mengenai perbandingan ketiga obat:

"Beberapa perbaikan dalam skor gejala asma dan kualitas hidup terjadi dengan ketiga biologik, tetapi kebermaknaan klinis dari perbaikan ini kurang jelas. … Sampai uji coba terkontrol acak kualitas secara langsung membandingkan ketiganya, memilih di antara mereka untuk pengobatan asma eosinofilik tetap sulit.."

AstraZeneca, yang merupakan pembuat Fasenra, berencana untuk memberi harga obat yang lebih rendah daripada Nucala dan Cinqair, biologik IL-5 tambahan lainnya yang saat ini ada di pasaran. Meskipun harga obat bervariasi berdasarkan beberapa faktor, menurut beberapa perkiraan, biaya Nucala sekitar $ 32.500 per tahun, dan biaya Cinqair hampir sama. Akhirnya, karena Fasenra dapat diberikan lebih jarang daripada biologik lain ini, harganya juga akan lebih rendah.