Kemoterapi Arsenik Trioksida (ATO)

Arsenik trioksida - juga dikenal sebagai ATO, atau trisenoks - adalah pengobatan antikanker untuk subtipe leukemia myeloid akut yang dikenal sebagai leukemia promyelositik akut, atau APL. Subtipe leukemia ini juga disebut "subtipe M3" leukemia myeloid akut.

Hasil yang menggunakan ATO dalam pengobatan pasien yang baru didiagnosis dengan risiko APL yang rendah sampai sedang sangat menguntungkan. Keberhasilan ini juga memacu penelitian ilmiah yang menyelidiki potensi penggunaan ATO pada banyak kanker selain APL, termasuk keganasan non-leukemia seperti kanker kolon metastatik dan tumor otak, glioblastoma multiforme.

ATO sering dikombinasikan dengan all-trans retinoic acid (ATRA), agen retinoid yang digunakan dalam pengobatan leukemia promyelocytic akut. Senyawa retinoid dapat mengikat reseptor pada sel untuk memiliki tindakan penting pada siklus hidup sel. Kombinasi ATRA plus ATO telah terbukti lebih unggul dari ATRA plus kemoterapi dalam pengobatan pasien risiko standar dengan leukemia promyelocytic akut (APL) yang baru didiagnosis.

Bagaimana ATO Bekerja?

Mekanisme aksi ATO tidak sepenuhnya dipahami.

Dalam studi laboratorium sel leukemia promyelocytic manusia, ATO menyebabkan perubahan dalam penampilan sel serta kerusakan pada DNA - keduanya merupakan indikasi dari proses yang dikenal sebagai apoptosis, atau kematian sel yang terprogram.

ATO juga menyebabkan kerusakan pada protein fusi yang dibuat oleh sel-sel promyelocytic ini, yang disebut Leukemia Pro-Myelocytic / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Protein fusi adalah protein yang dibuat melalui penyatuan dua atau lebih gen yang awalnya dikodekan untuk protein terpisah.

ATO untuk APL

ATO disetujui untuk digunakan dalam pengobatan kasus-kasus tertentu leukemia promyelocytic akut, atau APL, sebagai berikut:

• APL risiko rendah hingga menengah yang baru didiagnosis, di mana ATO digunakan dalam kombinasi dengan all-trans-retinoic acid, atau ATRA.
• Relapsed / refractory APL, pada orang-orang yang perawatan sebelumnya termasuk retinoid dan kemoterapi, di hadapan perubahan genetik tertentu dalam sel kanker - translokasi t (15; 17) dan / atau adanya leukemia pro-myelocytic / asam retinoat-asam -reseptor-alpha (PML / RAR-alpha) gen.

Sel darah putih seseorang (WBC) dihitung pada presentasi, atau pada saat evaluasi awal dan diagnosis APL, sering digunakan untuk membuat kelompok risiko APL ini, di mana kategori berikut digunakan:

• APL risiko rendah atau menengah = Jumlah WBC awal ≤10.000 / mikroL;
• APL risiko tinggi = Jumlah WBC awal> 10.000 / mikroL.

Keamanan dan kemanjuran ATO pada anak-anak berusia hingga 17 tahun belum ditetapkan. Tidak ada data tersedia untuk anak di bawah 5 tahun, dan data terbatas pada anak yang lebih tua: dalam satu analisis, tujuh pasien di bawah 18 tahun (kisaran 5 hingga 16 tahun) diobati dengan ATO pada dosis yang direkomendasikan 0,15 mg / kg / hari, dan lima pasien mencapai respons lengkap.

Tingkat respons subtipe AML lain terhadap ATO belum diperiksa. Studi dengan ATO sedang berlangsung, dan di masa depan, mungkin ada berbagai aplikasi tambahan untuk agen ini dalam pengobatan kanker.

ATO + ATRA sebagai Terapi Induksi

Perlakuan APL berbeda dari jenis AML lainnya. Langkah pertama perawatan, yang dikenal sebagai induksi, bertujuan untuk menghasilkan remisi dan melibatkan pemaksaan sel-sel abnormal APL, sel promyelocytes, untuk tumbuh menjadi sel yang lebih normal.

All-trans-retinoic acid, atau ATRA, adalah obat non-kemoterapi yang sering digunakan untuk induksi, karena memaksa promyelocytes ganas untuk matang menjadi neutrofil. Ini adalah senyawa yang terkait dengan vitamin A. ATRA, sendirian, bagaimanapun, umumnya tidak cukup untuk melakukan pekerjaan mendorong remisi - yaitu, remisi dengan ATRA, sendirian, cenderung berumur pendek, hanya berlangsung beberapa bulan.

Jadi, ATRA biasanya dikombinasikan dengan agen lain untuk mendorong remisi pada orang dengan APL. ATRA dikombinasikan dengan kemoterapi berbasis antrasiklin adalah pengobatan standar yang memiliki pengalaman klinis paling luas dan jumlah data terbesar.

Namun, ada sedikit ketertarikan dalam penggunaan ATO (jika tersedia) dengan ATRA, sebagai pengganti kemoterapi berbasis antrasiklin standar. Awalnya, ini dipandang sebagai pilihan bagi orang-orang yang tidak bisa mentolerir kemoterapi berbasis antrasiklin.Namun, data uji klinis terbaru menunjukkan bahwa kombinasi ATRA + ATO dapat menghasilkan hasil yang sama baiknya, jika tidak lebih unggul dari, rejimen standar yang menggabungkan ATRA dengan kemoterapi - pada jenis pasien yang tepat.

Sebagian besar data ATRA + ATO berasal dari studi di mana orang memiliki APL risiko rendah dan APL risiko menengah; ada sedikit informasi yang tersedia tentang bagaimana ATRA + ATO mungkin dibandingkan dengan kemo ATRA + pada pasien dengan APL risiko tinggi.

Terapi Konsolidasi

Seperti jenis AML lainnya, pasien dengan APL melanjutkan untuk menerima pengobatan tambahan, baik setelah rejimen induksi awal mereka selesai, dan pengobatan selanjutnya ini dikenal sebagai terapi konsolidasi.

Rejimen obat spesifik yang digunakan sebagian tergantung pada perawatan apa yang diberikan sebagai terapi induksi. Contoh terapi konsolidasi adalah sebagai berikut:

• Anthracycline + ATRA untuk beberapa siklus (anthracycline yang berbeda dapat digunakan dalam siklus yang berbeda)
• Antrasiklin + sitarabin selama minimal 2 siklus
• ATO selama 2 siklus selama sekitar 75 hari, kemudian ATRA + antrasiklin selama 2 siklus
• ATRA plus ATO untuk beberapa siklus

Terapi Perawatan

Untuk beberapa pasien dengan APL, konsolidasi dapat diikuti oleh terapi pemeliharaan dengan ATRA selama setidaknya satu tahun. Kadang-kadang dosis rendah obat kemo 6-mercaptopurine (6-MP) dan methotrexate juga diberikan.

ATO untuk Situs Penyakit Lain - Penelitian Pendahuluan

Keberhasilan dengan ATO dalam pengobatan APL telah memacu minat ilmiah dalam peran potensial ATO dalam pengobatan keganasan lainnya.

Dalam banyak kasus, penelitian ini sangat awal, kadang-kadang terbatas pada "tabung uji dan studi hewan," bagaimanapun, fakta bahwa ATO sedang dieksplorasi di berbagai lokasi dan pengaturan penyakit yang berbeda, dengan sendirinya, luar biasa.

Contoh dari arah penelitian yang berbeda berikut.

Metastasis paru-paru dari Kanker Usus Besar

Terapi sel T yang diadopsi adalah perawatan yang digunakan untuk membantu sistem kekebalan tubuh melawan kanker dan penyakit lainnya. Sel T dikumpulkan dari pasien dan tumbuh di laboratorium untuk memaksimalkan peluang respons sistem kekebalan yang berhasil, dan kemudian dimasukkan kembali ke pasien untuk melawan kanker.

Dalam studi hewan oleh Wang dan rekannya yang diterbitkan di Oncotarget ATO yang dikombinasikan dengan sel T sitotoksik memiliki efek sinergis dan waktu bertahan hidup yang lama dalam model kanker kolon metastasis paru. Wang dan para peneliti mencatat bahwa keberhasilan dengan terapi sel T adaptif sering dikaitkan dengan pengurangan sel T regulator dan bahwa ATO mungkin memiliki efek positif dengan menipiskan sel-sel ini.

Metastasis Paru dari Kanker Hati

Mengingat keberhasilan ATO dalam APL, para peneliti bertanya-tanya apakah ATO mungkin memiliki efek yang serupa pada kanker hati. Infus ATO telah terbukti menghambat pertumbuhan tumor pada kanker hati, menurut laporan oleh Lu dan rekannya.

Selain itu, ATO dilaporkan sebagai obat yang efektif dalam pengobatan metastasis paru-paru dari kanker hati dengan nyeri kanker terkait. Lu dan rekannya mencatat bahwa penelitian telah menunjukkan bahwa ATO dapat menghambat invasi dan metastasis sel kanker hati dengan menghambat protein yang disebut RhoC dan bahwa RhoC dan "molekul-sepupunya," ezrin, mungkin terlibat dalam fungsi anti-tumor ATO.

Oleh karena itu, mereka bertujuan untuk mempelajari mekanisme penghambatan sel kanker hati metastatik oleh ATO. Mereka menggunakan pola ekspresi ezrin sebelum dan sesudah pengobatan ATO sebagai jendela pengamatan mereka, dan mereka menemukan bahwa pengobatan ATO secara signifikan dapat menurunkan regulasi ekspresi ezrin pada kanker hati.

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme, atau GBM, adalah tumor otak yang tumbuh cepat dan agresif. Ini adalah jenis kanker yang merenggut nyawa Ted Kennedy dan kanker yang didiagnosis oleh Senator John McCain pada tahun 2017.

Arsenik trioksida telah dilaporkan menghambat tetapi tidak menghambat pertumbuhan berbagai tumor padat termasuk GBM pada dosis yang aman secara klinis (1-2 μM). Yoshimura dan rekannya mencatat bahwa konsentrasi rendah (2 μM) arsenik trioksida dapat menginduksi diferensiasi sel-sel GBM dan juga dapat meningkatkan efek terapi antikanker lain ketika digunakan dalam kombinasi dalam studi tikus mereka, dan harapannya adalah bahwa ini dapat mewakili peluang baru untuk terapi GBM di masa depan.

Osteosarkoma

Osteosarkoma adalah kanker tulang yang umum, dan angka kesembuhan tidak banyak bergerak dalam 25 hingga 30 tahun terakhir.

Suatu proses yang disebut autophagy mengacu pada lisosom sel Anda yang merendahkan dan menghilangkan agregat protein dan organel yang rusak - pada dasarnya, membuang sampah, untuk menjaga sitoplasma sel tetap bersih.

Modulasi autophagy telah dianggap sebagai strategi terapi potensial untuk osteosarkoma, dan studi sebelumnya menunjukkan bahwa ATO menunjukkan aktivitas anti-karsinogenik yang signifikan.

Wu dan rekannya baru-baru ini menunjukkan bahwa ATO meningkatkan aktivitas autophagy dalam sel osteosarkoma manusia eksperimental (garis sel MG-63). Menariknya, pemblokiran autophagy (menggunakan obat-obatan atau rekayasa genetika) menurun kematian sel yang diinduksi ATO, menunjukkan bahwa ATO memicu kematian sel autophagic dalam sel MG-63.

Wu dan rekannya menyimpulkan, “Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa ATO menginduksi kematian sel osteosarkoma melalui menginduksi autophagy yang berlebihan, yang dimediasi melalui jalur ROS-TFEB. Penelitian ini menyediakan mekanisme anti-tumor baru untuk pengobatan ATO pada osteosarkoma. ”

Sepatah Kata Dari DipHealth

Selama tiga puluh tahun terakhir, APL telah beralih dari penyakit yang sangat fatal ke yang sangat bisa disembuhkan. Strategi pengobatan dengan ATRA, kemoterapi, dan, baru-baru ini, ATO, dianggap berperan dalam kemajuan ini.

Namun, dengan kemajuan ini, masih ada beberapa "wilayah yang tidak tenang,".Keamanan jangka panjang dan kemanjuran ATO yang lebih lama dapat dipertimbangkan di sini, meskipun data jangka panjang dengan ATO + ATRA yang dilaporkan sejauh ini menguntungkan. Area resah lainnya yang mungkin merupakan terapi perawatan yang disukai di era ATRA / ATO.

• Bagikan
• Membalik
• E-mail
• Teks

Apakah halaman ini membantu? Terima kasih atas tanggapan Anda! Apa yang menjadi perhatian Anda? Sumber Artikel

• Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, dkk. Hasil jangka panjang dari leukemia promyelocytic akut yang diobati dengan asam all-trans-retinoic, arsenic trioxide, dan gemtuzumab. Darah. 2017;129(10):1275-1283.
• Lu W, Yang C. Efek arsenik trioksida pada ekspresi ezrin pada karsinoma hepatoseluler. Obat (Baltimore). 2017 Sep; 96 (35): e7602.
• Wang H, Liu Y, Wang X, dkk. Studi kontrol klinis acak dari terapi lokoregional dikombinasikan dengan arsenik trioksida untuk pengobatan karsinoma hepatoseluler. Kanker. 2015;121(17):2917-25.
• Wang L, Liang W, Peng N, dkk. Efek antitumor sinergis arsenik trioksida dikombinasikan dengan sel T sitotoksik dalam model metastasis paru kanker usus besar. Oncotarget. 2017;8(65):109609-109618.