Keluarga-Keluarga yang Terkena Kanker: Sindrom Li-Fraumeni

Li-Fraumeni syndrome, atau LFS, adalah suatu kondisi genetik yang membuat seseorang rentan terhadap berbagai jenis kanker. Orang dengan LFS sering mengembangkan kanker ini lebih awal dalam kehidupan daripada apa yang khas pada populasi umum. Mungkin juga ada risiko yang lebih besar dari kanker kedua atau selanjutnya di LFS.

Sindrom ini pertama kali diketahui pada beberapa keluarga yang mengembangkan berbagai kanker yang berbeda, terutama sarkoma, di awal kehidupan. Selain itu, anggota keluarga tampaknya lebih mungkin mengembangkan kanker multipel, baru dan berbeda selama masa hidup mereka. Frederick Li dan Joseph Fraumeni, Jr, adalah dokter yang pertama kali melaporkan temuan ini pada tahun 1969, dan itulah cara LFS mendapatkan namanya.

Mengapa Risiko Kanker Lebih Tinggi?

Orang dengan sindrom Li-Fraumeni memiliki risiko kanker yang lebih tinggi karena mereka mewarisi apa yang dikenal sebagai mutasi germline pada gen penting yang disebut TP53.

Mutasi germline adalah perubahan genetik yang telah terjadi pada garis kuman orang tua individu yang terkena - yaitu, mutasi awalnya terjadi di sel-sel di ovarium atau testis yang menimbulkan telur dan sperma. Mutasi dalam sel-sel ini adalah satu-satunya jenis mutasi yang dapat ditularkan langsung ke keturunannya pada saat pembuahan ketika sel telur dan sperma bertemu untuk membentuk zigot.Dengan demikian, mutasi germline akan mempengaruhi setiap sel dalam tubuh keturunan baru; sebaliknya, mutasi somatik berkembang di suatu tempat pada individu pada suatu titik setelah konsepsi, atau banyak, jauh kemudian, dan mereka mempengaruhi sejumlah variabel sel dalam tubuh.

Mutasi germline kunci dalam keluarga dengan LFS adalah mereka yang mempengaruhi fungsi gen TP53. Dalam dunia penelitian kanker, gen TP53 sangat penting sehingga disebut "penjaga genom."

TP53 adalah gen penekan tumor - yaitu, gen yang melindungi sel dari satu langkah menuju kanker. Ketika gen ini bermutasi sehingga tidak berfungsi seperti yang dimaksudkan, atau agar fungsinya sangat berkurang, sel dapat berkembang menjadi kanker, seringkali dalam kombinasi dengan perubahan genetik lainnya. Menguji untuk TP53 mutasi germline pertama kali dikembangkan pada tahun 1990 ketika hubungan antara p53 dan LFS dikonfirmasi. Sejak itu, hampir 250 mutasi di seluruh Indonesia TP53 gen telah terdeteksi.

Mutasi pada gen lain, hCHK2, juga telah dikaitkan dengan LFS, namun signifikansinya tidak jelas. Gen hCHK2 adalah gen penekan tumor yang diaktifkan sebagai respons terhadap kerusakan DNA. Hanya sejumlah kecil keluarga yang membawa mutasi ini, dan mereka yang terkena dampak memiliki kisaran keganasan yang serupa dengan yang memiliki mutasi TP53.

Seberapa Tinggi Resikonya?

Diperkirakan bahwa, secara keseluruhan, seseorang dengan LFS memiliki kemungkinan 50 persen terkena kanker pada usia 40 dan sebanyak 90 persen peluang pada usia 60. Jika Anda memiliki LFS, risiko individu Anda sebagian tergantung pada apakah Anda pria atau wanita, dengan wanita umumnya memiliki risiko lebih tinggi daripada pria.

Jika Anda melihat risiko kanker seumur hidup pada pria dan wanita dengan LFS pada usia 50, maka risiko terkena kanker terurai sebagai berikut: 93 persen untuk wanita dan 68 persen untuk pria. Jika mereka memang mengembangkan kanker, wanita juga cenderung mengembangkan kanker itu pada usia yang lebih dini: rata-rata 29 tahun, versus 40 tahun pada pria.

Risiko yang lebih tinggi pada wanita terutama disebabkan oleh kanker payudara dini, menurut penelitian oleh Mai dan rekannya. Para peneliti ini juga menemukan bahwa, di antara wanita yang dites positif untuk mutasi TP53, kanker payudara adalah kanker yang paling umum. Insidensi kanker payudara kumulatif adalah sekitar 85 persen pada usia 60 tahun. Dalam penelitian yang sama, risiko kanker payudara meningkat secara signifikan selama usia 20-an wanita, membenarkan bahwa skrining kanker payudara dimulai pada usia 20 tahun adalah praktik yang baik pada wanita dengan LFS.

Tingkat risiko untuk mutasi TP53 ini sebanding dengan yang terlihat pada wanita dengan mutasi germline di BRCA1 dan BRCA2 - gen-gen ini menjadi terkenal dengan pelaporan populer tentang pengujian genetik mutasi BRCA1 / 2 dan mastektomi preventif (oleh selebriti seperti Angelina Jolie).

Apa Kanker Inti yang Terlibat?

Setiap kanker dapat berkembang pada setiap individu kapan saja. Namun, orang-orang dengan LFS diketahui memiliki diagnosis kanker dini dan risiko seumur hidup tinggi dari beberapa jenis kanker "inti", termasuk yang berikut:

• Osteosarkoma- jenis kanker paling umum yang dimulai di tulang
• Sarkoma jaringan lunak- sejenis kanker yang berkembang dari jaringan tertentu, seperti lemak, otot, saraf, jaringan berserat, pembuluh darah, atau jaringan kulit dalam
• Kanker payudara dini
• Tumor otak
• Leukemia- kanker sel pembentuk darah
• Karsinoma kortikal adrenal- kanker korteks adrenal, yang merupakan lapisan luar kelenjar adrenal. Kelenjar adrenal terletak di atas ginjal dan memainkan peran penting dalam berbagai fungsi hormonal.

Dalam sebuah studi 1997 oleh Kleihues, sarkoma yang paling sering diidentifikasi pada LFS adalah osteosarkoma, setara dengan 12,6 persen kasus, diikuti oleh tumor otak (12 persen) dan sarkoma jaringan lunak (11,6 persen). Dari sarkoma jaringan lunak, rhabdomyosarcomas (RMS) adalah yang paling sering diidentifikasi. Sarkoma lain yang kurang sering dilaporkan termasuk fibrosarcomas (yang tidak lagi dianggap sebagai entitas yang benar), fibroxanthomas atipikal, leiomyosarcomas, liposarcomas orbital, sarkoma sel spindel, dan sarkoma pleomorfik yang tidak berbeda.

Neoplasma hematologi, atau kanker darah (seperti leukemia limfoblastik akut dan limfoma Hodgkin) dan karsinoma adrenokortikal terjadi pada frekuensi masing-masing 4,2 dan 3,6 persen.

Karena lebih banyak keluarga dengan mutasi genetik khas LFS telah diidentifikasi, lebih banyak kanker telah terlibat.

Spektrum kanker LFS telah diperluas untuk mencakup melanoma, paru-paru, saluran pencernaan, tiroid, ovarium, dan kanker lainnya.

Berdasarkan penilaian tradisional, risiko mengembangkan sarkoma jaringan lunak dan kanker otak tampaknya paling besar pada masa kanak-kanak, sedangkan risiko osteosarkoma mungkin paling tinggi selama masa remaja, dan risiko kanker payudara wanita meningkat secara signifikan sekitar usia 20 dan berlanjut ke usia yang lebih tua. masa dewasa. Statistik ini dapat berubah, karena praktik pengujian gen kecenderungan kanker telah berkembang.

Bagaimana Sindrom Li-Fraumeni Ditentukan?

Ada berbagai kriteria dan definisi untuk sindrom ini. Beberapa lebih inklusif daripada yang lain. LFS klasik adalah definisi yang paling ketat, karena memerlukan diagnosis sarkoma sebelum usia 45, sementara definisi berikutnya seperti kriteria Chompret berusaha untuk melipat dalam pengetahuan ilmiah yang berkembang tentang jenis tumor dan tentang usia saat diagnosis.

Kriteria LFS klasik:

• Anda didiagnosis menderita sarkoma (jenis kanker yang mencakup sel-sel dari otot / tulang / sendi / asal lemak) sebelum usia 45 tahun dan
• Kerabat tingkat pertama (orang tua, saudara kandung, atau anak) dengan kanker apa pun yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun dan
• Kerabat tingkat pertama atau kedua (termasuk bibi, paman, dan lainnya) dengan kanker yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun atau sarkoma yang didiagnosis pada usia berapa pun.

Kriteria Li-Fraumeni-like (LFL):

• Kriteria LFL memberikan jaring yang lebih luas untuk memasukkan jenis kanker lain dan memasukkan beberapa kerabat yang didiagnosis setelah usia 45 tahun, dan ada dua definisi berbeda yang digunakan:
• Definisi Birch: Anda didiagnosis menderita kanker anak atau sarkoma, tumor otak, atau karsinoma adrenokortikal yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun. dan kerabat tingkat pertama atau kedua dengan kanker Li-Fraumeni yang khas (sarkoma, kanker payudara, tumor otak, karsinoma adrenokortikal, atau leukemia) pada segala usia dan kerabat tingkat pertama atau kedua dengan kanker apa pun sebelum usia 60 tahun.
• Definisi belut: Anda memiliki 2 kerabat tingkat pertama atau kedua dengan keganasan terkait Li-Fraumeni (sarkoma, kanker payudara, tumor otak, leukemia, tumor adrenokortikal, melanoma, kanker prostat, kanker pankreas) pada usia berapa pun.

Kriteria kompompong:

• Anda memiliki tumor yang berasal dari spektrum tumor Li-Fraumeni (sarkoma jaringan lunak, osteosarkoma, kanker payudara premenopause, tumor otak, karsinoma adrenokortikal, leukemia, atau kanker paru-paru bronchoalveolar) sebelum usia 46 tahundansetidaknya satu kerabat tingkat pertama atau kedua dengan tumor Li-Fraumeni (kecuali kanker payudara, jika Anda menderita kanker payudara) sebelum usia 56 tahun atau dengan banyak tumoratau
• Anda memiliki beberapa tumor (kecuali beberapa tumor payudara), 2 di antaranya milik spektrum tumor Li-Fraumeni dan yang pertama terjadi sebelum usia 46 tahun.atau
• Anda didiagnosis menderita karsinoma adrenokortikal atau tumor pleksus koroid, terlepas dari riwayat keluarga.

Menurut tinjauan LFS oleh Schneider dan rekannya, setidaknya 70 persen orang yang didiagnosis secara klinis (yaitu, menggunakan definisi seperti yang di atas) memiliki mutasi germline berbahaya yang dapat diidentifikasi dalam gen penekan tumor TP53.

Manajemen Kanker

Jika seseorang dengan LFS mengembangkan kanker, pengobatan kanker rutin dianjurkan, dengan pengecualian kanker payudara, di mana mastektomi, bukan lumpektomi, direkomendasikan untuk mengurangi risiko kanker payudara kedua dan juga untuk menghindari terapi radiasi.

Mereka dengan LFS disarankan untuk menghindari terapi radiasi sedapat mungkin untuk membatasi risiko keganasan akibat radiasi sekunder. Namun, ketika radiasi dianggap perlu secara medis untuk meningkatkan kemungkinan bertahan hidup dari keganasan yang diberikan, itu dapat digunakan atas kebijaksanaan dokter dan pasien yang merawat.

Penyaringan dan Pengawasan

Ada seruan yang berkembang bagi para ahli untuk membentuk konsensus tentang bagaimana keluarga dengan FLS harus disaring dan dirawat. Sayangnya, sementara sains berkembang pesat, belum ada konsensus seperti itu di semua bidang.

Frekuensi berbahaya TP53 mutasi pada populasi umum tidak diketahui, dan frekuensi FLS yang sebenarnya tidak diketahui. Perkiraan bervariasi antara 1 dalam 5.000 dan 1 dalam 20.000. Karena lebih banyak keluarga menjalani pengujian TP53, prevalensi sebenarnya dari LFS mungkin menjadi lebih jelas.

Mengatasi Risiko Kanker Payudara

Di Amerika Serikat, pedoman National Comprehensive Cancer Network (NCCN) merekomendasikan MRI payudara tahunan untuk usia 20-29 tahun dan MRI tahunan dan mamografi dari 30 hingga 75 tahun. Di Australia, pedoman nasional merekomendasikan bahwa mastektomi bilateral harus ditawarkan, jika tidak MRI payudara tahunan direkomendasikan dari 20 hingga 50 tahun. Schon dan rekannya merekomendasikan bahwa opsi untuk mastektomi bilateral pengurangan risiko atau skrining payudara harus dipertimbangkan pada wanita tanpa kanker dengan mutasi pada payudara. TP53 gen.

Rekomendasi NCCN

Berdasarkan temuan bahwa risiko kanker payudara meningkat secara signifikan setelah dekade kedua, rekomendasi telah memasukkan bahwa mastektomi bilateral harus dipertimbangkan sejak usia 20 tahun. Risiko kanker payudara tahunan memuncak pada sekitar usia 40-45 tahun dan kemudian menurun, sehingga mastektomi bilateral dapat dilakukan. kecil kemungkinannya memberi manfaat bagi perempuan di atas 60 tahun.

• Kesadaran payudara, dimulai pada usia 18 tahun, dengan pemeriksaan payudara sendiri secara berkala dan konsisten.
• Pemeriksaan payudara klinis, setiap 6-12 bulan, dimulai pada usia 20 tahun
• Usia 20-29 tahun, skrining MRI payudara tahunan dengan kontras
• Usia 30-75 tahun, skrining MRI payudara tahunan dengan kontras dan mammogram dengan pertimbangan Tomosynthesis
• Usia> 75 tahun, manajemen harus dipertimbangkan secara individual.
• Untuk wanita dengan mutasi TP53 yang dirawat karena kanker payudara, dan yang belum menjalani mastektomi bilateral, skrining dengan MRI dan mammogram payudara tahunan harus dilanjutkan seperti dijelaskan di atas.
• Ketika opsi mastektomi pengurangan risiko dibahas, harus ada nasihat mengenai tingkat perlindungan, tingkat risiko kanker spesifik usia, opsi rekonstruksi, dan risiko bersaing kanker lainnya. Aspek psikososial, sosial, dan kualitas hidup menjalani mastektomi pengurangan risiko harus dimasukkan dalam diskusi tersebut.

Mengatasi Risiko Kanker Lainnya

Rekomendasi NCCN

• Pemeriksaan fisik komprehensif termasuk pemeriksaan neurologis dengan indeks kecurigaan tinggi untuk kanker langka dan keganasan kedua pada penderita kanker setiap 6-12 bulan.
• Kolonoskopi dan endoskopi atas setiap 2-5 tahun dimulai pada usia 25 tahun atau 5 tahun sebelum kanker usus besar yang paling awal diketahui dalam keluarga (mana yang lebih dulu).
• Pemeriksaan dermatologis tahunan dimulai sejak 18 tahun.
• MRI seluruh tubuh tahunan
• MRI otak tahunan dapat dilakukan sebagai bagian dari MRI seluruh tubuh atau sebagai ujian terpisah.

Bentuk Lain dari Penyaringan dan Pengawasan

Ada uji coba percontohan positron emission tomography (FDG-PET) / CT scan pada orang dewasa dengan LFS yang mendeteksi tumor pada tiga dari 15 orang. Pemindaian PET-CT ini, meskipun bagus untuk menemukan tumor tertentu, juga meningkatkan paparan radiasi setiap kali dilakukan, sehingga metode pemindaian ini dihentikan dan telah beralih ke MRI seluruh tubuh untuk orang dewasa dengan TP53 varian berbahaya.

Beberapa kelompok penelitian telah mulai menggunakan program skrining intensif termasuk MRI seluruh tubuh yang cepat, MRI otak, pemeriksaan USG perut, dan tes laboratorium fungsi korteks adrenal. Program pengawasan semacam ini dapat meningkatkan kelangsungan hidup orang-orang dengan LFS dengan mendeteksi tumor sebelum ada gejala, tetapi diperlukan lebih banyak penelitian untuk menunjukkan bahwa jenis rezim ini bekerja pada orang dewasa dan anak-anak dengan LFS.

Individu dengan LFS telah ditanya tentang sikap mereka terhadap pengawasan kanker, dan sebagian besar tampaknya percaya pada nilai pengawasan untuk mendeteksi tumor pada tahap awal. Mereka juga melaporkan rasa kontrol dan keamanan yang terkait dengan partisipasi dalam program pengawasan berkala

Menguji Anak untuk Mutasi TP53

Dimungkinkan untuk menguji anak-anak dan remaja untuk mutasi ciri khas LFS, tetapi kekhawatiran telah dikemukakan tentang potensi risiko, manfaat, dan keterbatasan dalam melakukannya, termasuk kurangnya pengawasan yang terbukti atau strategi pencegahan, dan kekhawatiran tentang stigmatisasi dan diskriminasi.

Dianjurkan untuk menguji individu yang berusia kurang dari 18 tahun TP53 varian patogen dilakukan dalam program yang menyediakan informasi dan konseling pra-tes dan pasca-tes.

• Bagikan
• Membalik
• E-mail
• Teks

Apakah halaman ini membantu? Terima kasih atas tanggapan Anda! Apa yang menjadi perhatian Anda? Sumber Artikel

• Ballinger ML, A Terbaik, Mai PL, dkk. Pengawasan dasar pada sindrom Li-Fraumeni menggunakan pencitraan resonansi magnetik seluruh-tubuh: meta-analisis dipublikasikan secara online 3 Agustus 2017. JAMA Oncol.
• Sindrom Correa H. Li – Fraumeni. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84-88.
• Katherine Schon dan Marc Tischkowitz. Implikasi klinis dari mutasi germline pada kanker payudara: TP53. Perlakukan Kanker Payudara 2018; 167(2): 417–423.
• Mai PL, Best AF, Peters JA, dkk. Risiko kanker pertama dan selanjutnya di antara TP53 pembawa mutasi pada kohort NCI LFS. Kanker. 2016;122(23):3673-3681.
• Pedoman praktik klinis NCCN dalam onkologi 1.2018 - 3 Oktober 2017: Penilaian risiko genetik / keluarga: payudara dan ovarium. Pedoman Praktik Klinis NCCN:
• Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, dkk. Versi 2009 dari kriteria Chompret untuk sindrom Li Fraumeni. J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.