Apa itu Penyakit Gaucher?

Penyakit gaucher adalah kelainan genetik di mana sejenis zat lemak, yang dikenal sebagai lipid, mulai terakumulasi dalam sel dan organ tubuh. Penyakit ini ditandai oleh anemia, mudah memar, lesi tulang, gangguan neurologis, dan pembesaran hati dan limpa.

Penyakit gaucher diklasifikasikan sebagai gangguan autosomal resesif, yang berarti bahwa itu adalah kondisi yang diwarisi dari orang tua seseorang.Hal ini disebabkan oleh mutasi gen GBA yang ada lebih dari 380 variasi yang berbeda. Tergantung pada jenis mutasi yang diwarisi, orang dapat mengembangkan salah satu dari beberapa bentuk penyakit.

Dari tiga bentuk paling umum (tipe 1, tipe 2, dan tipe 3), gejala dapat berkisar dari ringan dan mudah ditangani hingga mengancam jiwa. Harapan hidup juga dapat berdampak, terutama pada orang dengan bentuk penyakit yang lebih langka.

Penyakit gaucher mempengaruhi satu dari setiap 40.000 kelahiran di Amerika Serikat, menurut statistik dari Yayasan Gaucher Nasional yang berbasis di Rockville, Maryland. Sekitar satu dari setiap 100 orang diyakini sebagai pembawa mutasi GBA. Di antara Yahudi Ashkenazi, jumlahnya mendekati satu dari setiap 15.

Bagaimana Penyakit Menyebabkan Penyakit

Gen GBA memberikan instruksi untuk membuat sejenis enzim yang dikenal sebagai beta-glucocerebrosidase. Ini adalah enzim yang bertanggung jawab untuk memecah jenis lipid yang dikenal sebagai glucocerebroside.

Pada orang dengan penyakit Gaucher, beta-glucocerebrosidase tidak lagi berfungsi sebagaimana mestinya. Tanpa sarana untuk memecah lipid, tingkat mulai berakumulasi dalam sel, menyebabkan peradangan dan mengganggu fungsi sel normal.

Akumulasi lipid dalam sel makrofag (yang perannya adalah menyingkirkan tubuh limbah) menyebabkan mereka mengembangkan tampilan "kertas kusut" yang dibesar-besarkan yang menurut para ahli patologi sebagai "sel Gaucher."

Karakteristik penyakit dapat bervariasi berdasarkan jenis sel yang terlibat:

• Akumulasi lipid di sumsum tulang, hati, limpa, paru-paru, dan organ lain dapat menyebabkan pengurangan yang ditandai sel darah merah dan putih (pansitopenia), hati bengkak dan limpa, dan penyakit paru-paru infiltratif.
• Akumulasi sel Gaucher di sumsum tulang dapat menyebabkan penipisan struktur luar tulang, lesi tulang, dan kepadatan tulang yang rendah (osteopenia).
• Terganggunya keseimbangan sel di lapisan epidermal kulit dapat menyebabkan perubahan yang terlihat pada warna dan tekstur kulit.
• Akumulasi lipid dalam sistem saraf pusat dan perifer dapat menyebabkan kerusakan pada selubung yang terisolasi dari sel-sel saraf (mielin) serta sel-sel saraf itu sendiri.

Jenis Penyakit Gaucher

Penyakit Gaucher secara luas diklasifikasikan menjadi satu dari tiga jenis. Karena keanekaragaman yang luas dari mutasi GBA, tingkat keparahan dan perjalanan penyakit dapat sangat bervariasi dalam setiap jenis. Jenis-jenisnya didefinisikan sebagai:

• Penyakit gaucher tipe 1 (juga dikenal sebagai penyakit Gaucher non-neuropati) adalah jenis yang paling umum, terhitung 95 persen dari semua kasus. Gejala biasanya muncul pada usia dewasa muda dan terutama mempengaruhi hati, limpa, dan tulang. Otak dan sistem saraf tidak secara nyata terpengaruh.
• Penyakit gaucher tipe 2 (Juga dikenal sebagai penyakit Gaucher neuropatik infantil akut) mempengaruhi satu dari setiap 100.000 bayi dengan gejala biasanya dimulai dalam enam bulan pertama kelahiran. Ini mempengaruhi beberapa sistem organ, termasuk sistem saraf, dan biasanya menyebabkan kematian sebelum usia dua tahun. Karena penderitanya sangat muda, mereka tidak bertahan cukup lama untuk mengembangkan kelainan tulang.
• Penyakit gaucher tipe 3 (Juga dikenal sebagai penyakit Gaucher neuropatik kronis) terjadi di salah satu dari setiap 100.000 kelahiran dan dapat berkembang setiap saat sejak kecil hingga dewasa. Ia dianggap sebagai bentuk yang lebih ringan dan lebih lambat dari tipe 2. Orang dengan tipe 3 biasanya hidup dalam usia remaja atau awal masa dewasa.

Gejala

Gejala penyakit Gaucher dapat bervariasi tetapi hampir selalu memiliki tingkat darah, limpa, atau keterlibatan hati. Di antara gejala yang paling umum:

• Kelelahan karena anemia
• Mudah memar karena jumlah trombosit yang rendah
• Perut buncit karena hati bengkak dan limpa
• Warna kulit coklat kekuningan
• Kulit kering dan terkelupas (ichthyosis)
• Nyeri tulang, nyeri sendi, patah tulang, dan osteoporosis

Gejala neurologis biasanya terlihat pada penyakit tipe 2 dan tipe 3 tetapi mungkin juga terjadi pada tipe 1. Mereka mungkin termasuk:

• Tipe 1: kognisi yang terganggu dan indera penciuman
• Tipe 2: kejang, spastisitas, apnea, dan keterbelakangan mental
• Tipe 3: kedutan otot, kejang, demensia, dan gerakan mata tak sadar

Orang dengan penyakit Gaucher juga tampaknya memiliki risiko mieloma yang lebih tinggi (kanker sel plasma di sumsum tulang) dan penyakit Parkinson (yang juga terkait dengan mutasi gen GBA).

Risiko Genetik

Seperti halnya gangguan resesif autosomal, Gaucher terjadi ketika dua orang tua yang tidak memiliki penyakit masing-masing menyumbangkan gen resesif kepada keturunan mereka. Orang tua dianggap "pembawa" karena mereka masing-masing memiliki satu salinan gen dominan (normal) dan satu salinan gen yang resesif (bermutasi). Hanya ketika seseorang memiliki dua gen resesif yang dapat terjadi Gaucher.

Jika kedua orang tua adalah pengantar, risiko anak mereka mendapatkan Gaucher adalah sebagai berikut:

• 25 persen kemungkinan mewarisi dua gen resesif (terpengaruh)
• 50 persen kemungkinan satu gen dominan dan satu resesif (pembawa)
• 25 persen kemungkinan mendapatkan dua gen dominan (tidak terpengaruh)

Genetika dapat lebih lanjut menentukan risiko seseorang memiliki anak dengan penyakit Gaucher. Hal ini terutama berlaku untuk orang Yahudi Ashkenazi yang risiko Gaucher 100 kali lebih besar daripada populasi umum.

Gangguan autosom sebagian besar didefinisikan oleh apa yang disebut "populasi pendiri" di mana penyakit yang diwariskan dapat ditelusuri kembali ke leluhur yang sama. Karena kurangnya keragaman genetik dalam kelompok-kelompok ini, mutasi tertentu dilewatkan lebih cepat ke keturunan, sehingga tingkat penyakit autosomal lebih tinggi.

Mutasi yang mempengaruhi orang Yahudi Ashkenazi dikaitkan dengan tipe 2 dan dapat ditelusuri sejauh Abad Pertengahan.

Demikian pula, tipe 3 terlihat terutama pada orang-orang dari wilayah Norrbotten di Swedia dan ditelusuri kembali ke seorang pendiri tunggal yang tiba di Swedia utara pada atau sebelum abad ke-16.

Diagnosa

Orang yang diduga menderita penyakit Gaucher akan menjalani tes untuk memeriksa kadar beta-glucocerebrosidase dalam darah mereka. Tingkat di bawah 15 persen normal, bersama dengan gejala klinis, biasanya cukup untuk mengkonfirmasi diagnosis. Jika ada keraguan, tes genetik dapat digunakan untuk mengidentifikasi mutasi GBA.

Dokter juga akan melakukan tes untuk menilai kerusakan pada tulang, limpa, atau hati. Ini mungkin melibatkan tes fungsi hati, pencitraan X-ray absorptiometry (DEXA) energi ganda untuk mengukur kepadatan tulang, atau pemindaian resonansi magnetik (MRI) untuk mengevaluasi kondisi hati, limpa, atau sumsum tulang.

Pilihan pengobatan

Jika seseorang memiliki penyakit Gaucher tipe 1 atau tipe 3, pengobatan akan termasuk terapi penggantian enzim (ERT). Ini akan melibatkan pengiriman beta-glucocerebrosidase sintetis melalui infus.

Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) telah menyetujui tiga obat tersebut untuk penggunaan ini:

• Cerezyme (imiglucerase)
• Elelyso (taliglucerase)
• Vpriv (velaglucerase)

Sementara ERT efektif dalam mengurangi ukuran hati dan limpa, mengurangi kelainan skelet, dan membalikkan gejala lain dari penyakit, itu sangat mahal (lebih dari $ 200.000 per tahun). Ini juga kurang mampu melewati penghalang darah-otak, yang berarti bahwa itu mungkin tidak efektif dalam mengobati gangguan otak yang parah.

Selain itu, karena Gaucher adalah penyakit yang relatif langka, tidak ada yang cukup yakin dosis apa yang diperlukan untuk mencapai hasil optimal tanpa overtreating penyakit.

Selain ERT, dua obat oral juga telah disetujui oleh FDA untuk menghambat produksi lipid pada orang dengan penyakit Gaucher tipe 1:

• Zavesca (miglustat)
• Cerdelga (eliglustat)

Sayangnya, tidak ada pengobatan yang efektif untuk penyakit Gaucher tipe 2. Upaya akan dipusatkan pada pengelolaan gejala penyakit dan biasanya melibatkan penggunaan antibiotik, obat anti-kejang, bantuan pernapasan, dan tabung makanan.

Penyaringan Genetik

Karena penyakit Gaucher adalah gangguan resesif yang diturunkan dari orang tua ke keturunan, kebanyakan orang dewasa tidak menyadari bahwa mereka adalah pengantar karena mereka tidak memiliki penyakit itu sendiri.

Jika Anda termasuk kelompok berisiko tinggi atau memiliki riwayat keluarga penyakit Gaucher, Anda mungkin ingin menjalani pemeriksaan genetik untuk mengidentifikasi status karier Anda. Namun, tes ini hanya dapat mengidentifikasi delapan mutasi GBA yang paling umum dan mungkin memiliki keterbatasan dalam apa yang dapat memberi tahu Anda tentang risiko aktual Anda.

Pasangan dengan risiko diketahui atau dicurigai juga dapat memilih untuk memiliki tes genetik yang dilakukan selama kehamilan dengan mengekstraksi sel-sel janin dengan skrining amniosentesis atau chorionic villus (CVS). Jika kekhawatiran Gaucher dicatat, skrining yang lebih komprehensif dapat dilakukan untuk lebih mengidentifikasi jenis.

Jika hasil positif dikembalikan, penting untuk berbicara dengan dokter spesialis untuk sepenuhnya memahami apa arti diagnosis dan apa pilihan Anda. Tidak ada pilihan yang benar atau salah, hanya keputusan pribadi yang Anda dan mitra Anda punya hak untuk menjaga kerahasiaan dan rasa hormat.