Cystic Fibrosis: Penyebab dan Faktor Risiko

Cystic fibrosis adalah kelainan bawaan dan mengancam jiwa yang menyerang sekitar 30.000 orang Amerika dan sebanyak 100.000 orang di seluruh dunia. Ini disebabkan oleh kerusakan genetik pada gen cystic fibrosis transmembrane receptor (CFTR) gen, yang menciptakan protein yang terlibat dalam produksi keringat, cairan pencernaan, dan lendir. Jika ada cacat pada protein ini, dapat menyebabkan akumulasi lendir yang tidak normal di paru-paru, penyumbatan enzim pencernaan ke usus, dan gejala serta komplikasi serius lainnya.

Ada lebih dari 2.000 mutasi CFTR yang diketahui. Agar Anda memiliki fibrosis kistik, Anda harus mewarisi dua salinan mutasi CFTR, satu dari masing-masing orangtua. Sementara kemajuan dalam diagnosis dan pengobatan telah meningkatkan harapan hidup orang yang hidup dengan penyakit ini, masih belum ada obatnya.

Genetika

Cystic fibrosis (CF) adalah gangguan resesif autosom. Ini adalah jenis penyakit yang hanya dapat Anda warisi jika kedua orang tua Anda berkontribusi satu salinan gen resesif (dalam hal ini, mutasi CFTR).

Menurut definisi, gen resesif adalah gen yang dapat ditutupi oleh gen dominan. Salah satu contohnya adalah mata biru, yang merupakan sifat resesif, dan mata cokelat, yang merupakan sifat dominan. Jika Anda hanya mewarisi satu gen resesif, Anda tidak akan menunjukkan sifat resesif tetapi sebaliknya akan menjadi pembawa gen.

Sehubungan dengan CF, Anda dapat mewarisi penyakit jika masing-masing orang tua Anda memiliki mutasi CFTR atau CF sendiri. Di sisi lain, jika salah satu orang tua Anda adalah pembawa dan yang lain memiliki CF, Anda memiliki peluang 50/50 untuk memiliki CF atau menjadi pembawa. Sayangnya, tidak ada yang bisa dilakukan orang tua untuk mempengaruhi peluang pewarisan satu atau lain cara.

Risiko Mewarisi Fibrosis Kistik

Jika kedua orang tua adalah pembawa mutasi gen CFTR, Anda akan memiliki:

• 25 persen kemungkinan mewarisi dua salinan dan memiliki CF
• 50 persen kemungkinan mewarisi satu salinan dan menjadi operator
• Peluang 25 persen untuk mewarisi tidak ada mutasi dan tidak terpengaruh

Ras dan Etnis

Cystic fibrosis paling umum di antara orang-orang dari warisan Eropa Utara, mempengaruhi satu dari setiap 3.000 bayi yang baru lahir. Paling tidak umum pada orang keturunan Afrika atau Asia dan hanya mempengaruhi perempuan sedikit lebih banyak daripada laki-laki.

Di Amerika Serikat, tingkat CF bervariasi berdasarkan populasi ras. Diperkirakan bahwa jumlah orang Amerika yang membawa mutasi CFTR sekitar:

• 1 dari 29 Kaukasia-Amerika (1 dari 3.500 risiko)
• 1 dari 46 Hispanik-Amerika (1 dari 10.000 risiko)
• 1 dari 65 orang Afrika-Amerika (risiko 1 dari 20.000)
• 1 dari 90 orang Asia-Amerika (1 dari 100.000 risiko)

Secara keseluruhan, satu dari setiap 2.500 bayi yang lahir di Amerika Serikat akan memiliki CF. Negara dengan tingkat tertinggi bayi yang lahir dengan CF adalah Irlandia, di mana satu dari setiap 1.353 kelahiran akan terpengaruh, menurut sebuah studi epidemiologi yang diterbitkan dalam Jurnal Penelitian Biomedis dan Bioteknologi.

Jenis Mutasi CFTR

Tidak semua mutasi CFTR dibuat sama. Mutasi dibagi menjadi enam kelas berdasarkan karakteristik cacat dan dampaknya pada tubuh. Kelas 1, 2, dan 3 akan menghasilkan gejala "klasik" CF yang paling parah, sedangkan kelas 4, 5, dan 6 lebih ringan jika dibandingkan.

Peran protein CFTR adalah untuk mengontrol pergerakan air dan garam masuk dan keluar sel. Dengan melakukan itu, ia membantu mengatur produksi lendir, keringat, air liur, air mata, dan enzim pencernaan. Berdasarkan seberapa cacat proteinnya, sistem ini dapat mengalami kegagalan fungsi dengan cara yang sering serius.

Kelas mutasi CFTR dapat dijelaskan secara luas sebagai berikut:

• Kelas 1: Mutasi tersebut menghasilkan sedikit atau tidak ada CFTR.
• Kelas 2: Mutasi menyebabkan CFTR menjadi cacat dan tidak berfungsi.
• Kelas 3: Mutasi menyebabkan "cacat gating" ke tempat CFTR menghalangi pergerakan air dan garam masuk dan keluar sel.
• Kelas 4: Mutasi menyebabkan "cacat konduktansi" ke tempat CFTR membatasi pergerakan garam masuk dan keluar sel.
• Kelas 5: Mutasi ini mengurangi produksi protein CFTR.
• Kelas 6: Mutasi menghasilkan CFTR fungsional dan tidak stabil yang perlu terus diganti.

Kombinasi mutasi yang berbeda dapat menyebabkan berbagai kelas penyakit. Salah satu contohnya adalah mutasi deltaF508 yang terlihat pada sekitar 70 persen kasus. Jika Anda mewarisi deltaF508 dari kedua orang tua, Anda akan memiliki karakteristik CFTR yang tidak berfungsi dari penyakit kelas 2.Gen lain, yang disebut gen pemodifikasi, selanjutnya dapat menurunkan fungsi protein dan menyebabkan memburuknya gejala.

Fisiologi

Untuk memahami bagaimana cacat CFTR menyebabkan fibrosis kistik, Anda perlu melihat lebih dekat pada sistem yang dimaksudkan untuk mengatur protein.

Protein CFTR disebut sebagai protein saluran. Ini diproduksi oleh tubuh dengan tujuan tunggal untuk menjaga keseimbangan air dan garam dalam sel. Dalam keadaan normal, jika ada sesuatu yang mempengaruhi keseimbangan ini, CFTR akan memindahkan air dan garam masuk dan keluar sel untuk mempertahankan stasis (keseimbangan).

Dengan fibrosis kistik, protein CFTR berfungsi secara tidak normal. Alih-alih memindahkan air masuk dan keluar sel, air menjadi terperangkap, menyebabkan lendir di luar sel menebal dan menumpuk.

Akumulasi ini akan mengganggu fungsi normal organ dalam berbagai cara:

• Di paru-paru, akumulasi lendir dapat menyumbat saluran udara, menyebabkan peradangan dan peningkatan risiko infeksi, hipertensi paru, dan kerusakan jaringan.
• Di saluran pencernaan, penumpukan dapat memblokir sekresi enzim pencernaan dari pankreas. Ini dapat mengganggu penyerapan nutrisi di usus, yang menyebabkan kekurangan gizi dan pertumbuhan yang buruk. Pankreatitis kronis juga dapat terjadi.
• Di hati, penyumbatan saluran empedu dapat mengganggu kemampuan hati untuk membersihkan racun dari darah, menyebabkan jaringan parut, batu empedu, dan sirosis.
• Dalam sistem endokrin, penyumbatan sel-sel yang memproduksi insulin pada pankreas, yang dikenal sebagai pulau Langerhans, dapat menyebabkan jenis diabetes yang memiliki karakteristik diabetes tipe 1 dan tipe 2. Ini disebut diabetes terkait fibrosis kistik (CFRD).

Perkembangan Penyakit

Satu-satunya faktor risiko untuk mendapatkan CF adalah memiliki dua orang tua yang membawa gen CFTR abnormal. Dengan itu, ada beberapa faktor yang dapat mempengaruhi tingkat keparahan dan perkembangan penyakit.

Yang paling utama adalah waktu diagnosis dan perawatan. Skrining bayi baru lahir dianggap penting karena memungkinkan pengobatan segera terhadap penyakit tersebut. Dengan melakukan itu, kita dapat memperlambat atau mencegah kerusakan yang dapat terjadi sedini dua bulan pertama kehidupan.

Menurut sebuah penelitian yang dipublikasikan di Pendapat saat ini di Kedokteran Paru, anak-anak yang dirawat setelah gejala CF muncul biasanya akan memiliki gangguan aliran udara yang signifikan dan tanda-tanda cedera pernapasan pada usia dua tahun. Sebagai perbandingan, anak-anak yang diidentifikasi dan dirawat saat lahir akan, pada usia dua tahun, memiliki fungsi paru-paru yang sebanding dengan yang berusia satu tahun pada kelompok pengobatan yang tertunda.

Perawatan dini, bersama dengan kemajuan dalam terapi obat, berarti bahwa anak-anak yang didiagnosis dengan CF saat ini dapat hidup dengan baik pada usia 40-an dan 50-an dan sebagian besar tetap tidak terbebani oleh penyakit ini.

Meskipun ada kemajuan dalam diagnosis dan pengobatan, tantangan tetap ada. Pada akhirnya, fibrosis kistik dipengaruhi oleh hal-hal yang dapat kita kendalikan seperti hal-hal yang tidak dapat kita lakukan.

Di antara beberapa faktor risiko yang dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk:

• Pertumbuhan yang buruk adalah faktor yang paling kuat terkait dengan penyakit paru CF parah, menurut penelitian dari University of Wisconsin. Untuk tujuan ini, orang-orang dengan CF perlu mengkonsumsi jumlah kalori yang sangat besar untuk mempertahankan berat badan dan pertumbuhan, yang seringkali sulit jika ada keterlibatan usus yang serius.
• Obat antibiotik adalah faktor risiko umum lainnya. Karena tingginya risiko infeksi bakteri, orang-orang dengan CF umumnya diberikan antibiotik profilaksis (preventif) bahkan jika mereka sehat. Undertreatment dapat meningkatkan risiko infeksi, sementara penggunaan antibiotik yang tidak konsisten dalam jangka panjang dapat menyebabkan resistensi, sehingga membatasi pilihan pengobatan di masa depan.
• Pseudomonas aeruginosa infeksi, bakteri yang biasa didapat oleh orang-orang yang telah berada di rumah sakit selama lebih dari seminggu, dikaitkan dengan perkembangan penyakit yang cepat. Dengan demikian, rawat inap dianggap sebagai faktor risiko independen untuk perkembangan CF.
• Penggunaan alkohol dapat mempercepat kerusakan hati sambil meningkatkan risiko pankreatitis akut atau kronis, menurut penelitian yang dipublikasikan dalam jurnal Gastroenterologi.
• Perokok pasif meningkatkan risiko infeksi dan komplikasi Anda hampir sebanyak merokok itu sendiri. Menurut penelitian dari Fakultas Kedokteran Universitas John Hopkins, asap rokok dikaitkan dengan penurunan 10 persen kapasitas dan fungsi paru-paru. Meskipun ini mungkin tidak tampak seperti kerugian besar, pada akhirnya berarti bahwa seorang anak 17 tahun dengan CF yang terpapar asap rokok akan memiliki fungsi paru-paru yang sama dengan anak 24 tahun dengan CF yang belum terpapar.

Bagaimana Cystic Fibrosis Didiagnosis Apakah halaman ini membantu? Terima kasih atas tanggapan Anda! Apa kekhawatiranmu? Sumber Artikel

• Bashir Mirtajani, S.; Farnia, P.; Hassnzad, M. et al. Distribusi geografis fibrosis kistik: 70 tahun terakhir analisis data. Biomed Biotech Res J. 2017; 1 (2): 105-12. DOI: 10.4103 / bbrj.bbrj_82_17.

• Bush, A. and Sly, P. Evolusi fungsi paru-paru fibrosis kistik pada tahun-tahun awal. Curr Opin Pulm Med. 2015; 21 (6): 602-8. DOI: 10.1097 / MCP.0000000000000209.

• Collaco, J.; Vanscoy, L.; Bremer, L. et al. Interaksi Antara Asap Bekas dan Gen Yang Mempengaruhi Penyakit Paru Cystic Fibrosis. JAMA. 2008; 299 (4): 417-24. DOI: 10.1001 / jama.299.4.417.

• Maleth, J.; Balazs, A.; Pallagi, P. et al. Alkohol Mengganggu Tingkat dan Fungsi Regulator Konduktansi Konduktansi Transmisi Cystic Fibrosis untuk Meningkatkan Pengembangan Pankreatitis 2014; 148 (2): 427-9. DOI: 10.1053 / j.gastro.2014.11.002.

• Sanders, B.; Li, Z.; Laxova, A. et al. Faktor Risiko untuk Perkembangan Cystic Fibrosis Penyakit Paru di Masa Kecil. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11 (1): 63-72. DOI: 10.1513 / AnnalsATS.201309-303OC.