Mengobati Leukemia dengan Gleevec (Imatinib Mesylate)

Gleevec (imatinib mesylate) adalah obat target yang disetujui untuk digunakan oleh Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) untuk pengobatan leukemia myeloid kronis dan kanker lainnya serta gangguan terkait darah. Terapi bertarget adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan bentuk baru dari perawatan kanker di mana obat-obatan lebih tepat dalam kemampuan mereka untuk mengidentifikasi dan menghancurkan sel-sel kanker.

Indikasi

Gleevec pertama kali diberikan persetujuan FDA pada tahun 2001 untuk digunakan dalam mengobati leukemia myeloid kronis (CML) pada orang dengan apa yang disebut kromosom Philadelphia.Obat ini dapat digunakan untuk orang yang baru didiagnosis dengan CML, yang telah menjalani transplantasi sel induk untuk mengobati CML, atau sedang mengalami keadaan darurat yang mengancam jiwa yang dikenal sebagai krisis ledakan.

Begitu mendalamnya Gleevec dalam pengobatan CML sehingga hal itu dikreditkan sebagian dengan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup lima tahun dari 31 persen pada 1990-an menjadi 68 persen pada 2013, menurut American Cancer Society.

Selain mengobati Philadelphia-positif (Ph +) CML, Gleevec sejak itu telah menerima persetujuan FDA untuk digunakan dalam mengobati:

• Ph + leukemia limfositik akut
• Leukemia eosinofilik kronis
• Sindrom Myelodysplastic
• Neoplasma mieloproliferatif
• Tumor stroma gastrointestinal
• Mastocytosis sistemik
• Sindrom hipereosinofilik
• Protuberans Dermatofibrosarcoma

Pada April 2013, Gleevec disetujui untuk digunakan pada anak-anak dengan leukemia limfoblastik Ph + akut. Pada tahun yang sama, Gleevec ditambahkan ke Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), ringkasan dari obat yang paling efektif dan aman yang diperlukan dalam sistem perawatan kesehatan.

Di beberapa negara di luar Amerika Serikat, obat ini dikenal dengan nama dagang Glivec.

Pengembangan Obat

Gleevec adalah produk desain obat rasional, proses terstruktur di mana obat dirancang berdasarkan target biologis yang diketahui.

Sehubungan dengan Gleevec, proses dimulai dengan penemuan kromosom Philadelphia pada 1950-an oleh ilmuwan Peter Nowell dan David Hungerford. Setelah menemukan kromosom atipikal yang sama pada dua orang yang berbeda dengan CML, pasangan ini memperluas penyelidikan mereka dan segera menyadari bahwa hampir semua sel kanker dari orang dengan CML membawa mutasi kromosom yang sama, yang mereka juluki "Philadelphia" setelah kota di mana ia ditemukan.

Pada awal 1980-an, para ilmuwan dari National Cancer Institute mampu menunjukkan dengan tepat gen yang sebenarnya terlibat dalam mutasi kromosom. Ini, pada gilirannya, mengarahkan para peneliti di University of California Los Angeles (UCLA) untuk mengungkap bagaimana kromosom Philadelphia menyebabkan penyakit.

Dalam penelitian mereka, para ilmuwan UCLA menemukan bahwa mutasi memicu produksi bentuk protein abnormal yang dikenal sebagai tirosin kinase. Dalam keadaan normal, tirosin kinase berfungsi sebagai molekul pemberi sinyal, aktif ketika sel harus membelah dan menutup ketika pembelahan selesai. Jenis yang diproduksi oleh kromosom Philadelphia tidak menutup sebagaimana mestinya, mengarah pada kelebihan produksi dan akumulasi sel darah putih yang belum matang - ciri khas CML.

Penemuan ini mengarah pada eksplorasi dan pengembangan akhirnya dari inhibitor kinase, suatu kelas obat yang mampu mengidentifikasi dan memblokir protein kinase spesifik. Pada tahun 1998, para ilmuwan di Ciba-Geigy (sekarang Novartis) memulai uji coba manusia untuk menyelidiki inhibitor yang dikenal sebagai STI-571 (kemudian imatinib) yang mampu menargetkan protein tyrosine kinase spesifik yang dihasilkan oleh kromosom Philadelphia.

Keberhasilan uji coba awal itu mengarah pada persetujuan jalur cepat imatinib pada tahun 2001. Sejak itu, tindakan penghambatan imatinib telah terbukti efektif dalam mengobati penyakit lain, baik kanker maupun non-kanker, dengan secara efektif "mematikan" tirosin kinase ketika itu tidak dapat mematikan dirinya sendiri.

Formulasi

Gleevec adalah obat oral yang tersedia dalam formulasi 100 miligram (mg) dan 400 mg. Pil 100 mg berwarna oranye dan dilapisi film, diembos di satu sisi dengan "NVR" dan di sisi lain dengan "SA."

Sebagian besar tablet 400 mg berwarna oranye dan dilapisi film, diembos pada satu sisi dengan "SL" dan angka "400" di sisi lainnya. Yang lain hanya diembos dengan "gleevec" di satu sisi.

Pil dan tablet keduanya diberi skor sehingga dosisnya dapat dibagi dua dan dikemas dalam 30 paket blister.

Dosis

Dosis Gleevec bervariasi sesuai dengan kondisi yang dirawat dan usia serta berat pengguna. Tes tambahan dapat dilakukan untuk menentukan stadium dan karakteristik genetik penyakit. Informasi ini dapat digunakan untuk mengkonfirmasi apakah Anda kandidat pengobatan atau untuk menentukan dosis yang tepat untuk perawatan.

Dosis Dewasa yang Direkomendasikan

• Ph + leukemia myeloid kronis: 600 mg per hari
• Leukemia mieloid kronik selama krisis ledakan: 400 mg dua kali sehari
• Ph + leukemia limfoblastik akut: 600 mg per hari
• Leukemia eosinofilik kronis: 100 mg hingga 400 mg per hari
• Sindrom Myelodysplastic: 400 mg per hari
• Neoplasma mieloproliferatif: 400 mg per hari
• Tumor stroma gastrointestinal: 400 mg per hari
• Mastocytosis sistemik: 100 mg hingga 400 mg per hari
• Sindrom hipereosinofilik: 100 mg hingga 400 mg per hari
• Dermatofibrocarcoma protuberans: 400 mg dua kali sehari

Dosis pediatrik dihitung dengan mengalikan dosis dasar (350 mg) dengan luas permukaan tubuh anak yang diukur dalam meter persegi (m2). Berdasarkan formula ini, dokter dapat meningkatkan dosis saat anak tumbuh (hingga tetapi tidak pernah melampaui dosis dewasa yang disarankan).

Dosis Pediatrik yang Direkomendasikan

• Ph + leukemia myeloid kronis: 350 mg per m2 per hari
• Ph + leukemia limfoblastik akut: 350 mg per m2 per hari

Gleevec harus dikonsumsi bersamaan dengan makan dan segelas besar air untuk meminimalkan sakit perut dan mual.

Untuk anak-anak atau orang dewasa yang tidak dapat menelan pil, obat dapat dihancurkan dan dilarutkan dalam air atau jus apel (kira-kira ½ gelas cairan hingga 100 mg Gleevec, atau 1 gelas cairan hingga 400 mg Gleevec).

Efek samping

Secara umum, terapi bertarget memiliki efek samping yang lebih sedikit dan kurang parah daripada obat kemoterapi tradisional. Ini karena obat-obatan generasi sebelumnya secara inheren bersifat sitotoksik (toksik bagi sel) dan akan menyerang setiap sel yang cepat bereplikasi. Sementara sebagian besar kanker berkembang biak dengan cepat, ada sejumlah sel normal yang melakukannya juga.Ini termasuk rambut, kulit, sumsum tulang, dan lapisan saluran pencernaan.

Karena Gleevec bekerja dengan menargetkan molekul kinase tertentu, ada lebih sedikit "kerusakan jaminan" dan lebih sedikit efek samping tingkat tinggi.

Dengan itu, Gleevec diketahui menyebabkan berbagai efek samping yang umum. Di antara mereka yang mempengaruhi 15 persen atau lebih pengguna:

• Retensi cairan (62 persen)
• Mual (50 persen)
• Kram otot (49 persen)
• Nyeri muskuloskeletal (47 persen)
• Diare (45 persen)
• Ruam (40 persen)
• Kelelahan (39 persen)
• Sakit kepala (37 persen)
• Nyeri perut (36 persen)
• Nyeri sendi (31 persen)
• Gejala seperti pilek (31 persen)
• Pendarahan yang tidak biasa (29 persen)
• Nyeri otot (24 persen)
• Muntah (23 persen)
• Infeksi saluran pernapasan atas (21 persen)
• Batuk (20 persen)
• Perut yang terganggu (19 persen)
• Pusing (19 persen)
• Demam (18 persen)
• Peningkatan berat badan (16 persen)
• Depresi (15 persen)
• Insomnia (15 persen)

Sebagian besar efek samping ringan hingga sedang dan jarang mengakibatkan penghentian pengobatan. Efek samping serius jarang terjadi, memengaruhi kurang dari 3 persen pengguna. Satu-satunya pengecualian adalah nyeri muskuloskeletal (5,4 persen), sakit perut (4,2 persen), dan diare (3,3 persen).

Selain intoleransi terhadap obat itu sendiri, tidak ada kontraindikasi untuk penggunaan Gleevec

Interaksi obat

Jenis obat tertentu dapat berinteraksi dengan Gleevec. Dalam beberapa kasus, mereka dapat meningkatkan konsentrasi Gleevec dalam darah dan, dengan itu, risiko efek samping. Lainnya dapat menurunkan konsentrasi darah dan mengurangi kemanjuran obat.

Interaksi ini terutama terkait dengan enzim yang dikenal sebagai CYP3A4 yang digunakan tubuh untuk mengoksidasi obat-obatan sehingga mereka dapat dikeluarkan dari tubuh. CYP3A4 memainkan peran penting dengan memastikan bahwa Gleevec tetap dalam kisaran yang diharapkan dalam darah. Jika obat lain menghambat atau meningkatkan aktivitas CYP3A4, konsentrasi tersebut dapat dibuang, kadang-kadang secara signifikan.

Untuk mengimbangi ini, dosis Gleevec mungkin perlu disesuaikan. Bergantian, obat yang menyinggung dapat dihentikan, diganti, atau dikurangi.

Obat atau zat yang berpotensi berinteraksi dengan Gleevec termasuk:

• Obat anti-aritmia seperti quinidine
• Obat anti-epilepsi seperti carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital, dan primidone
• Obat anti jamur seperti ketoconazole, itraconazole, dan voriconazole
• Obat anti hipertensi seperti amlodipine dan nifedipine
• Obat antipsikotik seperti pimozide
• Antidepresan atipikal seperti nefazodone
• Jus anggur
• Obat HIV seperti atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, dan saquinavir
• Obat penekan kekebalan seperti siklosporin, sirolimus, dan tacrolimus
• Antibiotik macrolide seperti clarithromycin dan telithromycin
• Obat migrain seperti diergotamin dan ergotamin
• Analgesik opioid seperti alfentanil dan fentanyl
• Obat berbasis rampampin digunakan untuk mengobati tuberkulosis
• St. John's Wort
• Obat penenang Triazolo-benzodiazepine seperti clonazepam dan triazolam

Tindakan Pencegahan dan Pertimbangan

Gleevec dimetabolisme di hati dan dapat menyebabkan toksisitas hati pada beberapa orang. Dalam kasus yang jarang terjadi, kerusakan hati yang parah dan gagal hati yang fatal dapat terjadi. Risiko meningkat jika Gleevec dikombinasikan dengan kemoterapi. Sementara Gleevec tidak dikontraindikasikan untuk digunakan pada orang dengan penyakit hati, setiap upaya harus dilakukan untuk memantau fungsi hati pada siapa pun di Gleevec apakah ada kondisi hati yang sudah ada sebelumnya atau tidak.

Demikian pula, walaupun tidak dikontraindikasikan pada kehamilan, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa Gleevec memiliki potensi untuk cacat lahir janin dan dapat meningkatkan risiko keguguran. Jika Anda hamil, bicarakan dengan ahli onkologi Anda untuk menimbang manfaat dan risiko perawatan. Wanita di usia subur harus menggunakan kontrasepsi yang efektif saat menggunakan Gleevec dan selama 14 hari setelah penghentian pengobatan.

Orang dengan penyakit ginjal atau gangguan fungsi ginjal perlu dipantau secara ketat saat menggunakan Gleevec. Ketika pertama kali memulai pengobatan, hanya 50 persen dari dosis yang direkomendasikan harus diberikan dan hanya meningkat setelah tes fungsi ginjal tidak menunjukkan tanda-tanda penurunan lebih lanjut. Orang dengan gangguan ginjal ringan harus diberikan tidak lebih dari 600 mg setiap hari, sementara mereka dengan gangguan sedang harus dibatasi tidak lebih dari 400 mg setiap hari.

Gagal jantung kongestif adalah komplikasi yang jarang dari penggunaan Gleevec, tetapi salah satu yang diidentifikasi pada 1,1 persen peserta uji klinis. Risiko ini tampaknya paling besar pada orang tua yang memiliki faktor risiko dasar penyakit jantung dan / atau riwayat gagal ginjal. Anemia dan ketidakseimbangan darah seluler lainnya dapat terjadi, kondisi yang dapat dinormalisasi dengan menghentikan pengobatan sementara atau mengurangi dosis Gleevec.

Biaya

Harga grosir rata-rata (AWP) Gleevec hanya lebih dari $ 100 untuk pil 100 mg dan $ 400 untuk tablet 400 mg. Pada 2016, versi generik pertama Gleevec disetujui dan didistribusikan pada AWP yang kurang lebih sama.

Bantuan Co-Pay

Jika firma asuransi kesehatan Anda memasukkan Gleevec dalam formularium obat-obatannya, Anda mungkin memenuhi syarat untuk mendapatkan bantuan pembayaran bersama untuk mengurangi biaya yang dikeluarkan sendiri. Ada beberapa program bantuan pembayaran bersama yang ditawarkan oleh produsen yang dapat menutupi total biaya pembayaran bersama Anda atau mengurangi biaya pembayaran bersama menjadi $ 10 per bulan untuk pasokan 30 hari.

Kelayakan dibatasi untuk penduduk A.S. dengan asuransi kesehatan yang pendapatan keluarga tahunannya di atau di bawah 500 persen dari batas kemiskinan federal (FPL). Pada tahun 2018, itu diterjemahkan ke penghasilan tahunan yang memenuhi syarat:

• $ 60.700 atau kurang untuk perorangan
• $ 82.000 atau kurang untuk keluarga dua orang
• $ 103.900 atau kurang untuk keluarga tiga orang

Anda dapat mendaftar langsung ke Novartis di 866-453-3832 atau Sun Pharmaceutical di 844-502-5950.

Program Bantuan Pasien

Jika Anda tidak memiliki asuransi kesehatan atau kurang diasuransikan, Anda mungkin dapat memperoleh Gleevec secara gratis melalui Yayasan Bantuan Pasien Novartis (NPAF). Agar memenuhi syarat untuk mendapatkan bantuan, Anda harus menjadi kediaman A.S., memiliki cakupan obat terbatas atau tidak ada resep, dan memiliki pendapatan tahunan pada atau kurang dari:

• $ 75.000 untuk satu orang
• $ 100.000 untuk keluarga dua orang
• $ 125.000 untuk keluarga tiga orang
• $ 150.000 untuk keluarga empat orang

Untuk keluarga yang lebih besar dari empat, tambahkan $ 25.000 untuk setiap anggota keluarga. Anda dapat mengunduh aplikasi dan melengkapinya dengan dokter yang merawat Anda. Untuk bantuan atau informasi lebih lanjut, hubungi NPAF di 800-277-2254.

Lebih Banyak Pilihan Perawatan untuk Leukemia