Mengapa Sangat Sulit Membuat Vaksin HIV?

Sejarah pengembangan vaksin HIV telah ditandai oleh banyak kemunduran dan kekecewaan, dengan masing-masing "terobosan" yang nyata menghadirkan lebih banyak tantangan dan rintangan untuk diatasi. Seringkali untuk satu langkah maju yang diambil peneliti, hambatan yang tak terduga membuat mereka mundur oleh satu dan bahkan dua langkah.

Dalam beberapa hal, ini merupakan penilaian yang adil, mengingat bahwa kami belum melihat kandidat vaksin yang layak. Di sisi lain, para ilmuwan, pada kenyataannya, telah membuat langkah besar dalam beberapa tahun terakhir, mendapatkan wawasan yang lebih luas tentang dinamika infeksi HIV yang kompleks dan respons tubuh terhadap infeksi tersebut. Begitu menggerakkan kemajuan ini sehingga beberapa orang sekarang meyakini bahwa suatu vaksin dapat dimungkinkan dalam 15 tahun ke depan (di antaranya, pemenang Hadiah Nobel dan co-penemu HIV Françoise Barré-Sinoussi).

Apakah vaksin seperti itu akan terjangkau, aman, dan mudah diberikan dan didistribusikan kepada populasi dunia masih harus dilihat. Tetapi apa yang kita ketahui dengan pasti adalah bahwa sejumlah hambatan utama perlu diselesaikan jika ada kandidat seperti itu yang akan bergerak melampaui tahap pembuktian konsep.

3 Cara Bahwa HIV Menghambat Upaya Vaksin

Dari sudut pandang yang paling mendasar, upaya untuk mengembangkan vaksin HIV telah terhambat oleh keragaman genetik virus itu sendiri.Siklus replikasi HIV tidak hanya cepat (sedikit lebih dari 24 jam) tetapi juga rentan terhadap kesalahan, menghasilkan salinan mutasi dari dirinya sendiri yang bergabung kembali menjadi strain baru ketika virus ditularkan dari orang ke orang. Mengembangkan satu vaksin yang mampu membasmi lebih dari 60 strain dominan serta banyak strain rekombinan - dan pada tingkat global - menjadi semakin menantang ketika vaksin konvensional hanya dapat melindungi dari sejumlah strain virus yang terbatas.

Kedua, memerangi HIV menuntut respons yang kuat dari sistem kekebalan, dan ini lagi di mana sistem gagal. Secara tradisional, sel darah putih khusus yang disebut sel T CD4 memulai respons dengan memberi sinyal sel pembunuh ke lokasi infeksi. Ironisnya, ini adalah sel yang menjadi target infeksi HIV. Dengan melakukan hal itu, HIV menghambat kemampuan tubuh untuk mempertahankan diri ketika populasi CD4 secara sistematis terkuras, sehingga akhirnya kerusakan pertahanan yang disebut kelelahan kekebalan.

Akhirnya, pemberantasan HIV digagalkan oleh kemampuan virus untuk bersembunyi dari pertahanan kekebalan tubuh. Segera setelah infeksi, sementara HIV lain beredar bebas dalam aliran darah, sebagian virus (disebut provirus) menanamkan dirinya dalam tempat perlindungan seluler tersembunyi (disebut reservoir laten). Begitu berada di dalam sel-sel ini, HIV terlindung dari deteksi. Alih-alih menginfeksi dan membunuh sel inang, HIV laten hanya membagi bersama inang dengan bahan genetiknya yang utuh. Ini berarti bahwa walaupun HIV yang bersirkulasi gratis diberantas, virus "tersembunyi" berpotensi untuk reaktif dan memulai infeksi baru.

Hambatan untuk Mengatasi

Telah menjadi jelas dalam beberapa tahun terakhir bahwa mengatasi hambatan ini akan menuntut strategi multi-cabang dan bahwa pendekatan tunggal tidak akan mencapai tujuan yang diperlukan untuk mengembangkan vaksin sterilisasi.

Oleh karena itu, komponen utama dari strategi ini harus mengatasi:

• cara untuk menetralkan banyak strain genetik HIV
• cara untuk menginduksi respon imun yang tepat yang diperlukan untuk perlindungan
• cara untuk menjaga integritas sistem kekebalan tubuh
• cara untuk menghapus dan membunuh virus laten

Kemajuan sedang dibuat pada banyak strategi yang diusulkan ini, dengan berbagai tingkat efektivitas dan keberhasilan, dan dapat secara kasar didefinisikan sebagai berikut:

Merangsang Respon Kekebalan "Menetralisir Secara Luas"

Di antara orang yang hidup dengan HIV, ada subset dari individu yang dikenal sebagai elite controllers (ECs) yang tampaknya memiliki resistensi alami terhadap HIV. Dalam beberapa tahun terakhir, para ilmuwan telah mulai mengidentifikasi mutasi genetik spesifik yang mereka yakini memberikan respons alami dan protektif ini. Di antara mereka adalah subset protein defensif khusus yang dikenal sebagai antibodi penetralisir luas (atau bNAb).

Antibodi mempertahankan tubuh terhadap agen penyebab penyakit tertentu (patogen). Sebagian besar adalah antibodi penawar non-luas, yang berarti bahwa mereka hanya membunuh satu atau beberapa jenis patogen. Sebaliknya, bNAb memiliki kemampuan untuk membunuh spektrum varian HIV yang luas - hingga 90% dalam beberapa kasus - sehingga membatasi kemampuan virus untuk menginfeksi dan menyebar.

Sampai saat ini, para ilmuwan belum mengidentifikasi cara yang efektif untuk mendorong respons bNAb ke tingkat di mana ia dapat dianggap protektif, dan bahwa respons semacam itu kemungkinan akan membutuhkan berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun untuk berkembang. Masalah yang semakin rumit adalah kenyataan bahwa kita belum tahu apakah stimulasi bNAb ini mungkin berbahaya - apakah mereka mungkin bertindak melawan sel-sel tubuh sendiri dan meniadakan manfaat apa pun yang mungkin dituai oleh pengobatan.

Dengan itu dikatakan, banyak fokus ditempatkan pada inokulasi langsung dari bNAb ke orang dengan infeksi HIV yang sudah mapan. Salah satu bNAb tersebut, yang dikenal sebagai 3BNC117, muncul tidak hanya untuk memblokir infeksi sel baru tetapi juga untuk membersihkan sel yang terinfeksi HIV. Pendekatan semacam itu mungkin suatu hari memungkinkan untuk pendekatan alternatif atau pelengkap terapi untuk orang yang sudah terinfeksi virus.

Memelihara atau Memulihkan Integritas Kekebalan Tubuh

Bahkan jika para ilmuwan dapat secara efektif menginduksi produksi bnAb, kemungkinan akan membutuhkan respon imun yang kuat. Ini dianggap sebagai tantangan utama karena HIV itu sendiri menyebabkan penurunan kekebalan dengan secara aktif membunuh sel T CD4 "pembantu".

Lebih jauh lagi, kemampuan tubuh untuk melawan HIV dengan apa yang disebut sel T CD8 "pembunuh" berangsur-angsur menyusut seiring waktu ketika tubuh mengalami apa yang dikenal sebagai kelelahan kekebalan. Selama infeksi kronis, sistem kekebalan tubuh akan terus-menerus mengatur dirinya sendiri untuk memastikan bahwa ia tidak mengalami stimulasi berlebihan (menyebabkan penyakit autoimun) atau kekurangan energi (memungkinkan patogen untuk menyebar tanpa halangan).

Khususnya selama infeksi HIV jangka panjang, kurang aktif dapat terjadi karena sel CD4 secara progresif terhapus dan tubuh menjadi kurang mampu mengidentifikasi patogen (situasi yang mirip dengan pasien kanker). Ketika ini terjadi, sistem kekebalan tubuh secara tidak sengaja "mengerem" pada respons yang tepat, membuatnya semakin tidak mampu mempertahankan diri.

Para ilmuwan di Universitas Emory telah mulai mengeksplorasi penggunaan antibodi hasil kloning ipilimumab, yang mungkin dapat "melepaskan rem" dan menghidupkan kembali produksi sel T CD8.

Salah satu bagian penelitian yang diterima dengan lebih antusias, saat ini dalam uji coba primata, melibatkan penggunaan "cangkang" cacat dari virus herpes umum yang disebut CMV yang dimasukkan ke dalam fragmen SIV yang tidak menyebabkan penyakit (versi primata dari HIV). Ketika subjek diinokulasi dengan CMV yang diubah secara genetik, tubuh merespons infeksi "mengejek" dengan mempercepat produksi sel T CD8 untuk melawan apa yang mereka yakini sebagai SIV.

Apa yang membuat model CMV sangat menarik adalah kenyataan bahwa virus herpes tidak dihilangkan dari tubuh, seperti virus flu, tetapi terus bereplikasi terus menerus. Apakah ini menganugerahkan perlindungan kekebalan jangka panjang belum ditentukan, tetapi hal itu memberikan bukti konsep yang meyakinkan.

Membersihkan dan Membunuh HIV Laten

Salah satu hambatan terbesar untuk mengembangkan vaksin HIV adalah kecepatan di mana virus mampu membangun reservoir laten untuk menghindari deteksi kekebalan. Dipercayai bahwa hal ini dapat terjadi secepat empat jam jika penularan melalui hubungan seks anal - bergerak cepat dari tempat infeksi ke kelenjar getah bening - hingga empat hari dalam jenis penularan seksual atau non-seksual lainnya.

Sampai saat ini, kami tidak sepenuhnya yakin seberapa besar atau seberapa besar waduk ini mungkin atau potensinya untuk mempengaruhi peningkatan viral load (yaitu, kembalinya virus) pada mereka yang diyakini bersih dari infeksi.

Beberapa penelitian yang paling agresif saat ini melibatkan apa yang disebut strategi "kick-kill" menggunakan agen stimulasi yang dapat "menendang" laten HIV keluar dari persembunyian, sehingga memungkinkan agen sekunder atau strategi untuk "membunuh" virus yang baru terpapar.

Dalam hal ini, para ilmuwan telah berhasil menggunakan obat yang disebut inhibitor HDAC, yang secara tradisional digunakan untuk mengobati epilepsi dan gangguan mood. Sementara penelitian telah menunjukkan bahwa obat HDAC yang lebih baru mampu "membangunkan" virus yang tidak aktif, belum ada yang mampu membersihkan reservoir atau bahkan mengurangi ukurannya. Harapan saat ini sedang disematkan pada kombinasi penggunaan HDAC dan agen obat baru lainnya (termasuk PEP005, yang digunakan untuk mengobati jenis kanker kulit yang berhubungan dengan matahari).

Namun, yang lebih bermasalah adalah kenyataan bahwa inhibitor HDAC berpotensi menyebabkan toksisitas dan penindasan terhadap respons imun. Akibatnya, para ilmuwan juga melihat kelas obat, yang disebut agonis TLA, yang tampaknya mampu memacu respon kekebalan daripada "menggetarkan" virus agar tidak bersembunyi. Penelitian primata awal telah menjanjikan, dengan tidak hanya pengurangan terukur dari reservoir laten tetapi peningkatan yang signifikan dalam aktivasi sel "pembunuh" CD8.