Petunjuk Penemuan di Kemungkinan Perawatan dan Cure untuk HIV

Menghadapi hambatan dalam pengembangan vaksin HIV tradisional, para ilmuwan telah menempatkan fokus yang lebih besar dalam beberapa tahun terakhir pada identifikasi mekanisme kekebalan yang terjadi secara alami yang dapat membantu tubuh melawan, atau bahkan mencegah, infeksi HIV.

Bukti untuk pendekatan ini kuat. Kita sudah tahu, misalnya, bahwa ada sekelompok orang yang disebut pengendali elit yang tampaknya mampu mengendalikan HIV tanpa menggunakan narkoba. Dengan mengamati secara cermat individu-individu ini, para peneliti telah berhasil mengisolasi sejumlah faktor yang terkait dengan perlindungan alami ini.

Yang terutama di antaranya adalah sejenis protein imun yang disebut antibodi penetralisir luas (bNAb), yang sering terlihat pada pengontrol elit dan, tidak seperti antibodi "tipikal", mampu menetralkan keragaman strain HIV yang luas.

Pada November 2016, para ilmuwan dengan National Institutes of Health mengumumkan penemuan bNAb baru, yang disebut N6, yang mampu menetralisir 98 persen dari semua jenis HIV dalam tes laboratorium pra-klinis. Agen imun baru ini, yang diisolasi dari pengendali elit HIV, dilaporkan 10 kali lebih efektif dalam membunuh HIV daripada bNAb lainnya yang saat ini dikenal.

Memahami Antibodi yang Netralkan Secara Luas

Antibodi adalah protein berbentuk Y yang diproduksi oleh sistem kekebalan tubuh untuk membantu melawan patogen penyebab penyakit seperti bakteri atau virus. Pada umumnya, sebagian besar diprogram untuk melawan satu jenis patogen dan satu patogen saja - situasi bermasalah mengingat bahwa HIV terus-menerus bermutasi dan mampu menghindari deteksi hanya dengan menjadi tidak dapat dikenali oleh antibodi pertahanan.

Sebaliknya, bNAb mampu melacak HIV walaupun ia bermutasi dan bermutasi, mengidentifikasi virus bukan oleh konformasi strukturalnya tetapi dengan reseptor pada permukaan virus (disebut situs pengikatan CD4), yang jauh lebih rentan untuk berubah.

Sementara bNAb paling sering dikaitkan dengan kontrol elit, mereka pada kenyataannya akan berkembang pada semua orang dengan HIV, walaupun pada tingkat yang jauh lebih lambat.

Pada banyak pengendali elit, keberadaan bNAb dianggap bawaan, artinya mereka ada pada saat infeksi. Pada pengontrol non-elit, bNAb umumnya akan muncul dalam 2-3 tahun setelah infeksi awal, saat virus itu akan tertanam dalam sel dan jaringan yang disebut reservoir laten, di mana ia akan tetap tersembunyi dari deteksi kekebalan.

Para ilmuwan sekarang percaya bahwa jika mereka dapat memacu sistem kekebalan untuk menghasilkan bNAb "sesuai permintaan," mereka mungkin dapat mencegah infeksi atau memperlambat perjalanan penyakit, tanpa atau tanpa bantuan obat-obatan.

Sejarah Alam Antibodi Penetralisir Luas

Sementara para ilmuwan mulai mengidentifikasi bNAb pada awal 1990-an, baru pada 2009 sejumlah kandidat yang sangat efektif menarik perhatian para peneliti vaksin. Di antaranya adalah VRC01, bNAb yang telah diisolasi dari seorang pria Afrika-Amerika dan kemudian terbukti menetralkan 90 persen dari semua jenis HIV-1.

VRC01 bekerja dengan menempel pada situs pengikatan CD4 pada permukaan virus, mencegah HIV memasuki sel host yang rentan. Percobaan pada hewan awal yang menyelidiki VRC01 menunjukkan harapan, dengan primata disuntik dengan antibodi yang menunjukkan kontrol virus selama enam bulan.

Percobaan manusia, sebaliknya, sebagian besar mengecewakan. Sebuah studi pada 2016 dari AIDS Clinical Trial Group menunjukkan bahwa infus VRC01 intravena, walaupun ditoleransi dengan baik, tidak banyak membantu mempertahankan kontrol virus pada peserta yang telah ditarik dari obat mereka. Beberapa suntikan tidak dapat meningkatkan hasil ini.

Penemuan antibodi N6 baru dianggap signifikan di antara mereka yang melihatnya sebagai penerus alami VRC01, baik dalam garis keturunan dan potensi genetiknya. Dan ada bukti kuat untuk mendukung pandangan ini.

Sebelum N6, sebagian besar kandidat bNAb telah menjadi sangat luas tetapi cukup kuat (seperti halnya dengan VRC01) atau sangat kuat tetapi kurang luas. N6 tampaknya, setidaknya dalam uji pra-klinis, efektif di kedua sisi, menetralkan 98% dari 181 jenis HIV yang berbeda (termasuk 16 dari 20 jenis yang kebal terhadap bNAB lain di kelasnya).

Sebagian besar efektivitasnya dapat dikaitkan dengan struktur antibodi yang tidak biasa, yang memungkinkannya untuk menghindari "selai pintu" karbohidrat yang mencegah bNAb lain menempel pada virus.

Akankah N6 Membuka Pintu ke Penyembuhan HIV?

Jika N6 dapat mencapai hasil yang sama dalam uji coba manusia, itu akan menjadi agen pertama yang mengkompensasi keragaman HIV, baik pada tingkat individu dan berbasis populasi.

Itu tidak berarti tidak akan mengalami hambatan yang sama dengan uji coba VRC01 awal, di mana inokulasi langsung gagal untuk mereplikasi manfaat dari kontrol elit. Demikian pula, ada sedikit bukti yang menunjukkan bahwa kita dapat menginduksi sistem kekebalan tubuh untuk memproduksi antibodi ini sendiri, setidaknya dalam jumlah yang cukup untuk dianggap protektif.

Salah satu tantangan terbesar yang dihadapi para peneliti adalah kenyataan bahwa induksi bNAb tunggal terbukti sangat sulit. Biasanya, ketika para ilmuwan mencoba untuk menimbulkan respons, tubuh akan menjawab dengan respons yang kontradiktif, yang secara efektif mengurangi efeknya.Pada dasarnya itu adalah cara tubuh untuk "mengerem" pada sistem kekebalan tubuh untuk memastikannya tidak kekurangan aktivasi (seperti yang terjadi pada penyakit autoimun) atau kurang aktif (seperti yang terjadi pada gangguan penekanan kekebalan).

Masalah rumit selanjutnya adalah reservoir laten di mana HIV dapat tetap terlindung dari deteksi selama bertahun-tahun dan bahkan puluhan tahun. Masalahnya adalah ini: hanya virus yang bersirkulasi pertama yang dapat dinetralkan oleh bNAb; mereka yang tersembunyi di reservoir seluler tidak bisa. Hanya dengan "menendang" HIV keluar dari persembunyiannya maka bNAb memiliki peluang untuk mempengaruhi penyembuhan permanen dan sterilisasi. Strategi multi-cabang, yang dikenal sebagai "kick-kill," saat ini dianggap sebagai prioritas di antara tim peneliti HIV terkemuka.

Masa Depan Penelitian bNAb

Apakah para ilmuwan dapat mengatasi salah satu dari hambatan ini belum terlihat. Apa yang kita ketahui secara pasti adalah bahwa N6 jauh melampaui bNAb lain yang saat ini sedang diselidiki, baik dalam luasnya dan potensi penetralannya.

Karena potensinya, N6 tampaknya memiliki keunggulan dibandingkan VRC01 sejauh mungkin dapat disuntikkan secara subkutan, daripada dengan IV. Selain itu, kemampuannya untuk menetralisir hampir semua jenis HIV berarti dapat digunakan sebagai cara untuk mengobati dan mencegah infeksi.

Sementara orang perlu mendekati penelitian dengan catatan hati-hati, di atas kertas itu semua tampaknya agak menjanjikan. Tahap selanjutnya akan berkembang menjadi in vivo percobaan hewan, kemungkinan akan dimulai sekitar awal 2017.

Sementara itu, dua uji coba Fase II akan dimulai pada tahun 2017, mengeksplorasi penggunaan VRC01 sebagai bentuk pencegahan HIV (dikenal sebagai profilaksis pra pajanan HIV, atau PrEP).

Uji coba manusia skala besar akan menentukan apakah VRC01 dapat memberikan manfaat perlindungan di antara orang HIV-negatif yang menyediakan dua infus intravena. Yang pertama akan berlangsung di 24 lokasi di Brasil, Peru, dan Amerika Serikat, dengan pendaftaran 2.700 pria dan waria yang berhubungan seks dengan pria. Yang kedua akan merekrut 1.500 wanita di Botswana, Kenya, Malawi, Mozambik, Afrika Selatan, Tanzania, dan Zimbabwe.