Ikhtisar dan Perawatan Kanker Paru-Paru Positif

Jika dokter Anda telah memberi tahu Anda bahwa Anda memiliki penataan ulang ALK atau kanker paru positif-ALK, Anda mungkin merasa seperti berada di negara yang berbicara bahasa asing tanpa penerjemah. Apa sebenarnya ALK, seberapa umum pengaturan ulang ALK, dan bagaimana orang-orang dengan kanker paru-paru ALK diobati?

Definisi Mutasi ALK

Pengaturan ulang ALK adalah kelainan pada gen yang dapat terjadi pada sel kanker seperti sel kanker paru-paru. Sebagai ulasan singkat, gen adalah bagian dari kromosom dalam DNA kita yang memberi kode untuk hal-hal seperti warna mata dan warna rambut kita. Mereka juga cetak biru yang mengkode protein yang menjalankan proses yang menjaga tubuh kita berjalan dengan lancar - atau menyebabkan sel membelah dan tumbuh.

Sel-sel kanker adalah sel-sel yang telah mengalami beberapa mutasi gen - perubahan gen - dalam proses menjadi sel kanker. Seperti halnya manusia, setiap kanker berbeda dan membawa mutasi dan perubahan genetik yang berbeda. Gen-gen yang bermutasi ini pada gilirannya kode untuk protein yang abnormal dan melakukan fungsi abnormal-seperti mendorong pertumbuhan kanker.

Ditemukan pada 2007, mutasi ALK adalah mutasi pada gen yang disebut ALK (anaplastik lymphoma kinase.) Agar lebih akurat, mutasi ini sebenarnya adalah penyusunan ulang gen - perpaduan dua gen yang dikenal sebagai ALK dan EML4 (echinoderm mikrotubulus terkait protein seperti 4.) Gen abnormal ini (gen fusi) pada gilirannya kode untuk protein abnormal yang disebut tirosin kinase (ada banyak jenis tirosin kinase.)

Tirosin kinase adalah enzim (protein) yang bertindak sebagai pembawa pesan kimia, mengirimkan sinyal ke pusat pertumbuhan sel yang memberi tahu sel itu untuk membelah dan berkembang biak. Secara sederhana, tirosin kinase "mendorong" atau menentukan pertumbuhan kanker (mutasi seperti gen fusi EML4-ALK dikenal sebagai "mutasi driver.")

Bagian yang menarik dari penemuan ini adalah bahwa sekarang beberapa kanker dapat diobati dengan inhibitor tirosin kinase, obat yang memblokir tirosin kinase (dalam hal ini protein fusi EML4-ALK) dan menghambat pertumbuhan kanker dengan memblokir sinyal yang memberitahu sel membagi. Pada dasarnya dengan mengendalikan saklar "on-off" kanker, obat-obatan ini telah meningkatkan kehidupan beberapa orang yang hidup dengan kanker yang memiliki mutasi ALK.

Beberapa orang akrab dengan mutasi lain yang ditemukan pada beberapa orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil, yang disebut mutasi EGFR. Mutasi ini juga menghasilkan pembentukan protein tirosin kinase abnormal, dan penghambat tirosin kinase EGFR Tarceva (erlotinib) telah memperpanjang hidup banyak orang dengan kanker paru-paru yang memiliki tumor positif untuk mutasi ini.

Apa itu Kanker Paru Positif ALK?

Kanker paru-paru positif ALK mengacu pada orang-orang yang memiliki kanker paru-paru yang dites positif untuk mutasi ALK (gen fusi EML4-ALK.) Mutasi ini hadir pada tiga sampai lima persen orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil. Itu mungkin terdengar seperti jumlah kecil pada pandangan pertama, tetapi mengingat sejumlah besar orang yang didiagnosis dengan kanker paru-paru setiap tahun di AS (diperkirakan lebih dari 200.000 pada tahun 2017), jumlah itu sebenarnya cukup besar.

Apakah Pengaturan Ulang ALK Hanya Terlihat pada Kanker Paru-Paru?

Gen fusi EML4-ALK ini juga ditemukan pada beberapa orang dengan neuroblastoma dan limfoma sel besar anaplastik.

Klarifikasi Mutasi pada Orang dengan Kanker

Poin yang membingungkan dan penting untuk dicatat adalah bahwa gen fusi EML4-ALK bukan mutasi turun-temurun seperti mutasi BRCA1 dan BRCA2 pada beberapa orang dengan kanker payudara (dan beberapa kanker lainnya.) Orang yang memiliki kanker paru-paru positif untuk EML4 Gen faksi -ALK tidak terlahir dengan sel yang memiliki mutasi ini dan tidak mewarisi kecenderungan untuk memiliki mutasi ini dari orang tua mereka. Alih-alih, ini adalah mutasi yang didapat yang berkembang di beberapa sel kanker sebagai bagian dari perkembangan kanker.

Diagnosa

Mutasi ALK didiagnosis dengan profil molekuler dari sampel tumor. Penting untuk melakukan pengujian ini bahwa pasokan jaringan yang memadai dari biopsi paru atau operasi kanker paru-paru diperoleh. Para peneliti juga mencari cara untuk menentukan apakah mutasi ALK ada sebelum pengujian genetik dilakukan, atau dapat menggantikan pengujian genetik. Beberapa hal yang menunjukkan mutasi ALK mungkin ada meliputi:

• Bloodwork: Sebuah tes yang disebut CEA (antigen carcinoembryonic) cenderung negatif pada orang dengan mutasi ALK.
• Radiologi: Dalam satu studi, tumor positif untuk ALK tampak padat dan tidak memiliki sesuatu yang disebut penampilan kaca tanah. Sebaliknya, 50 persen dari mereka yang tidak memiliki mutasi memiliki studi radiologi dengan penampilan kaca tanah.

Pada saat ini, bagaimanapun, profil molekuler (pengujian genetik) tetap menjadi tes terbaik dan merupakan standar perawatan.

Siapa yang Kemungkinan Memiliki Mutasi ALK?

Jenis-jenis mutasi yang ada pada kanker paru-paru bervariasi tergantung pada jenis kanker paru-paru.Gen fusi EML4-ALK sejauh ini paling umum pada orang dengan jenis kanker paru-paru non-sel kecil yang disebut adenokarsinoma paru. Yang mengatakan, dalam kasus yang jarang terjadi, ALK telah ditemukan pada orang dengan karsinoma sel skuamosa paru-paru (jenis lain dari kanker paru-paru non-sel kecil) dan kanker paru-paru sel kecil.

Ada juga orang-orang tertentu yang lebih cenderung memiliki gen fusi ALK. Ini termasuk pasien yang lebih muda, orang yang tidak pernah merokok (atau merokok sangat sedikit), wanita, dan mereka yang memiliki etnis Asia Timur. Dalam sebuah studi baru-baru ini, ditemukan bahwa pasien yang berusia kurang dari 40 tahun dites positif untuk gen fusi EML4-ALK hampir 50 persen dari waktu (berbeda dengan 3 hingga 5 persen orang dari segala usia dengan kanker paru-paru.)

Siapa yang Harus Diuji untuk Mutasi ALK (Pengaturan Ulang)?

Beberapa organisasi telah bekerja bersama untuk mengembangkan pedoman tentang siapa yang harus diuji untuk mutasi ALK. Konsensus adalah bahwa semua pasien dengan adenokarsinoma stadium lanjut harus diuji untuk mutasi ALK dan EGFR, terlepas dari jenis kelamin, riwayat merokok, faktor risiko lain, dan ras.

Salah satu batasannya adalah beberapa tumor memiliki area yang tampaknya berbeda jenis kanker paru-paru. Sebagai contoh, jaringan di satu bagian biopsi mungkin terlihat seperti adenokarsinoma dan jaringan di bagian lain dari sampel biopsi mungkin terlihat seperti kanker paru-paru sel kecil.

Ada beberapa pengecualian yang dapat dibuat dokter untuk pedoman ini. Sebagai contoh, tes mungkin direkomendasikan untuk seseorang yang tidak pernah merokok, walaupun jenis kanker paru-paru mereka tampaknya tidak adenokarsinoma. Pedoman ini kemungkinan akan berubah karena lebih banyak dipelajari tentang mutasi ini, dan mutasi lain ditemukan dan perawatan selanjutnya dikembangkan.

Bagaimana ALK Positif Mengobati Kanker Paru-Paru?

Meskipun penataan ulang ALK pada kanker paru-paru baru ditemukan pada tahun 2007, pengobatan (sekarang empat) untuk orang-orang yang memiliki mutasi ini (dan juga memiliki kanker paru-paru metastatik) telah disetujui oleh FDA. Persetujuan FDA ini - hanya 4 tahun setelah penemuan penataan ulang - sangat menarik di tengah latar belakang perawatan kanker paru-paru yang belum meningkatkan kelangsungan hidup secara signifikan dalam beberapa dekade terakhir.

Sejarah Penghambat ALK

Mari kita mulai dengan berbicara tentang obat pertama yang disetujui, dan kemudian berbicara tentang obat tambahan yang sekarang telah disetujui atau sedang dalam uji klinis bagi mereka yang mengatur ulang ALK.

Bagaimana cara kerjanya?

Obat-obatan Xalkori (crizotinib) adalah penghambat tirosin kinase. Dalam hal ini, Xalkori berikatan dengan reseptor tirosin kinase pada permukaan sel kanker paru dan menghambat protein ALK yang abnormal. Cara yang lebih mudah untuk memahami ini adalah dengan menganggap reseptor tirosin kinase sebagai kunci, dan protein tirosin kinase (dibuat oleh gen abnormal) sebagai kunci. Orang dengan mutasi ALK memiliki kunci abnormal. Ketika kunci “dimasukkan,” sinyal dikirim ke pusat pertumbuhan agar sel membelah tanpa henti. Obat-obatan seperti Xalkori bekerja dengan memblokir lubang kunci - semacam seperti jika Anda mengisi lubang kunci di pintu depan Anda dengan beton. Karena kunci (protein abnormal) tidak dapat memasuki kunci (mengikat dengan reseptor), sinyal bagi sel untuk membelah dan tumbuh tidak pernah mencapai stasiun kontrol dan pembelahan sel (pertumbuhan tumor) dihentikan.

Seberapa baik kerjanya?

Studi telah menemukan bahwa perawatan dengan Xalkori menghasilkan kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata 7 hingga 10 bulan. Ada kira-kira tingkat respons 50 hingga 60% terhadap obat. Ini mungkin tidak tampak dramatis, terutama jika dibandingkan dengan pengobatan untuk beberapa kanker lain, tetapi perlu dicatat bahwa orang-orang dalam studi ini telah menerima dan gagal kemoterapi sebelumnya dan tingkat respons yang diharapkan untuk kemoterapi tradisional lebih lanjut hanya akan sekitar 10% dengan rata-rata kelangsungan hidup bebas perkembangan sekitar 3 bulan.

Meskipun tingkat respons dengan Xalkori lebih baik daripada dengan kemoterapi standar, penelitian belum menemukan bahwa Xalkori meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Meskipun kelangsungan hidup itu penting, kualitas hidup juga penting. Menunda perkembangan kanker kemungkinan mengurangi gejala yang berkaitan dengan kanker, dan pada kenyataannya, pasien yang diobati dengan Xalkori memiliki lebih sedikit gejala yang berkaitan dengan kanker paru-paru mereka (kurang sesak napas, nyeri dada, dan kelelahan.) Juga tidak pasti apakah penelitian ini dinilai secara akurat tingkat kelangsungan hidup karena orang dalam penelitian ini diizinkan untuk "menyeberang" dan menggunakan pengobatan lain jika gejala mereka berkembang. Lebih banyak orang berhenti kemoterapi dan beralih ke crizotinib daripada sebaliknya.

Inhibitor ALK lainnya

Sejak Xalkori disetujui, obat lain telah disetujui untuk pengobatan kanker paru-paru ALK. Ini termasuk:

• Zykadia (ceritinib)
• Alectinib (alencensa)

Selain itu, obat baru untuk mengatasi kanker paru-paru ALK-positif, Alunbrig (brigatnib) disetujui 28 April 2017. Pada November 2018 obat itu Lobrena (loratinib) disetujui untuk orang yang sebelumnya diobati dengan inhibitor ALK lainnya, dan terbukti efektif pada sekitar setengah dari orang yang menjadi resistan terhadap obat lain di kelas ini. Durasi rata-rata aksi adalah 12,5 bulan.

Membandingkan Inhibitor ALK Generasi Pertama dan Selanjutnya

Pada saat ini, diperkirakan bahwa alectinib menawarkan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih lama daripada crizotinib (25,7 bulan vs 10,4 bulan) dan memiliki efek samping yang lebih sedikit, sehingga mungkin menjadi pilihan pertama yang lebih baik. Selain itu, sebuah studi 2018 diterbitkan di Jurnal Kedokteran New England menemukan bahwa brigatinib lebih unggul daripada crizotinib lini pertama. Dalam studi ini, 71 persen orang merespons brigatinib vs.61 dengan crizotinib, dan brigatinib dikaitkan dengan risiko perkembangan dan kematian yang lebih rendah 51 persen. Yang mengatakan, penting untuk berbicara dengan ahli onkologi Anda tentang obat mana yang paling cocok untuk Anda.

Sasaran: Kontrol bukan Cure

Penting untuk diingat bahwa inhibitor tirosin kinase bukan obat kanker paru-paru, tetapi sesuatu yang memungkinkan tumor untuk "dijaga" seperti obat untuk diabetes dapat mengendalikan penyakit tetapi tidak menyembuhkannya. Diharapkan di masa depan, kanker paru-paru, setidaknya jenis tertentu dengan mutasi tertentu, dapat diobati seperti penyakit kronis lainnya seperti diabetes.

Perlawanan

Sayangnya, walaupun lebih dari setengah orang merespons pengobatan dengan baik, resistensi hampir selalu berkembang dari waktu ke waktu dan obat kehilangan keefektifannya. Untuk orang yang mengembangkan resistensi, masih ada opsi yang tersedia. Alectinib diberikan penunjukan terobosan pada 2013 untuk orang-orang dengan kanker paru ALK-positif yang resistan terhadap crizotinib. Pada bulan Maret 2014 obat lain - Zykadia (ceritinib) - diberikan pengobatan terobosan oleh FDA. Tingkat respons awal untuk Zykadia mirip dengan Xalkori. Selain itu - banyak orang yang telah mengembangkan perlawanan terhadap Xalkori menanggapi Zykada. Lorbrena disetujui pada November 2018 untuk mereka yang mengembangkan resistensi terhadap obat lain di kelas ini. Obat baru sedang dipelajari dalam uji klinis untuk orang-orang yang mengembangkan resistansi, dan beberapa peneliti berharap bahwa di masa depan pasien dapat dirawat secara berurutan dengan obat-obatan ini ketika resistansi berkembang.

Selain itu, tumor sering berubah (mengembangkan mutasi baru) seiring waktu. Kadang-kadang obat yang menargetkan mutasi yang dapat diobati lainnya (seperti EGFR) dapat bekerja walaupun tumor pada awalnya tidak positif untuk mutasi EGFR. Diharapkan bahwa dalam waktu dekat kita akan dapat mengobati kanker paru-paru - setidaknya subtipe ini - dengan cara yang sama seperti kita mengobati penyakit kronis lainnya.

Obat mana yang terbaik?

Percobaan klinis saat ini sedang berlangsung untuk mencoba mempelajari lebih lanjut tentang mana dari empat obat yang sekarang tersedia yang paling berhasil. Ada beberapa bukti bahwa obat yang lebih baru (baik dengan pengaturan ulang ALK dan dengan mutasi lainnya) mungkin dapat mengobati metastasis ke otak dengan lebih baik. Karena adanya penghalang darah-otak, serangkaian kapiler yang terjalin erat yang mencegah banyak racun (termasuk kemoterapi dan terapi yang ditargetkan) masuk ke otak, banyak obat yang saat ini kami miliki untuk mengobati kanker paru-paru tidak efektif melawan otak metastasis. Bagi mereka yang hanya memiliki sedikit metastasis otak, radioterapi otak stereotactic (SBRT) atau pisau siber telah menawarkan opsi untuk merawatnya, namun idealnya, di masa depan, kita akan memiliki obat yang dapat mengatasi ini dengan lebih baik juga.

Perhatian Tentang Suplemen Vitamin E

Kami selalu memperingatkan orang-orang tentang mengambil suplemen apa pun saat dalam pengobatan kanker tanpa terlebih dahulu berbicara dengan ahli onkologi mereka, dan ini penting dengan crizotinib (dan mungkin terapi bertarget lainnya). Pada tahun 2018 ditemukan bahwa komponen vitamin E yang disebut a-tokoferol secara signifikan dapat mengganggu perawatan crizotinib. Vitamin E (atau setidaknya komponen ini) keduanya melemahkan aktivitas crizotinib, dan juga menghambat kematian sel kanker akibat crizotinib. Tampaknya hanya berlaku untuk a-tokoferol, dan bukan komponen vitamin E lainnya seperti y-tokoferol. Konon, banyak suplemen vitamin E dan suplemen vitamin lainnya yang mengandung vitamin E sering memiliki a-tokoferol sebagai bahan utama.

Efek Samping dari Pengobatan

Seperti halnya begitu banyak perawatan untuk kanker, obat-obatan seperti Xalkori memiliki efek samping. Syukurlah banyak dari ini jauh lebih ringan daripada apa yang orang alami selama kemoterapi tradisional. Gejala yang paling umum dialami orang-orang di Xalkori termasuk masalah penglihatan, diare, mual, sesak napas, dan tes fungsi hati yang tidak normal. Efek samping yang jarang tetapi parah yang telah dicatat adalah perkembangan penyakit paru interstitial yang bisa berakibat fatal.

Efek samping dengan brigatinib memiliki perhatian sedikit lebih besar dibandingkan dengan crizotinib, dan termasuk peningkatan enzim otot dan pankreas (tetapi tidak ada peningkatan insiden nyeri otot).

Masa depan

Gen fusi ALK hanyalah satu dari banyak mutasi hadir dalam sel kanker paru-paru. Diharapkan bahwa karena ini lebih dipahami, perawatan bertarget baru akan tersedia yang tidak hanya akan menangkal resistensi tetapi menargetkan kelainan lain (mutasi driver) dalam sel kanker. Sehubungan dengan crizotinib, diperkirakan bahwa obat tersebut juga dapat membantu beberapa orang yang tidak memiliki gen fusi ALK tetapi memiliki gen tyrosine kinase abnormal lainnya (seperti penataan ulang ROS1.)

Komentar Terakhir

Agar obat dapat digunakan yang menargetkan mutasi seperti ALK, penderita kanker paru-paru harus diuji mutasinya. Sementara pedoman merekomendasikan pengujian untuk semua orang dengan adenokarsinoma lanjut dan penggunaan teknologi ini meningkat, masih banyak orang yang tidak pernah ditawari tes.

Ada beberapa alasan untuk ini. Salah satunya adalah bahwa ini adalah bidang kedokteran yang sangat cepat berubah, dan tidak ada dokter yang bisa menjadi yang teratas dalam setiap penemuan baru. Mengajukan pertanyaan. Lakukan sedikit riset (atau mintalah teman atau orang yang Anda sayangi meneliti tumor Anda). Pertimbangkan mendapatkan pendapat kedua di pusat kanker yang melihat sejumlah besar pasien kanker paru-paru.

Kekhawatiran lain adalah biaya. Obat-obatan yang lebih baru yang menargetkan kelainan pada sel kanker seringkali datang dengan harga yang mahal. Tetapi ada opsi yang tersedia. Bagi mereka yang tidak memiliki asuransi, ada program pemerintah dan swasta yang dapat membantu. Bagi mereka yang memiliki asuransi, program bantuan copay dapat membantu membiayai biaya.Dalam beberapa kasus, produsen obat mungkin dapat menyediakan obat-obatan dengan biaya lebih murah. Dan yang penting, sebagai peserta dalam uji klinis, obat-obatan, serta kunjungan ke kantor, sering diberikan tanpa biaya.

Sebagai catatan terakhir, tidak peduli seberapa banyak Anda belajar dari tim medis Anda, tidak ada yang seperti mendengar dari orang-orang yang benar-benar ada di sana dan menerima perawatan yang mungkin Anda terima. Periksa kelompok pendukung untuk penderita kanker paru-paru dan tanyakan apakah ada orang lain yang mengalami mutasi ALK. Beberapa organisasi seperti LUNGevity memiliki layanan pencocokan (LUNGevity LifeLine) di mana mereka bahkan dapat mencocokkan Anda dengan seseorang dengan kanker paru-paru yang memiliki jenis dan stadium tumor yang serupa.