Kanker Paru-Paru Dengan Mutasi EGFR: Diagnosis dan Perawatan

Apa itu mutasi EGFR dan mengapa itu penting dengan kanker paru-paru? Bagaimana ini diuji dan bagaimana dirawat? Siapa yang biasanya memiliki mutasi EGFR dan apa artinya sehubungan dengan prognosis Anda?

Ikhtisar

Kanker paru-paru EGFR positif mengacu pada kanker paru-paru yang dites positif untuk mutasi EGFR. EGFR adalah singkatan dari reseptor faktor pertumbuhan epitel, suatu protein yang hadir pada permukaan kedua sel normal sel kanker seperti sel kanker paru-paru.

Mutasi EGFR paling umum pada orang-orang dengan adenocarcinoma paru-paru (suatu bentuk kanker paru-paru non-sel kecil), lebih umum dengan kanker paru-paru pada non-perokok, dan lebih umum pada wanita daripada pada pria.

Mutasi dalam pengkodean gen untuk EGFR adalah mutasi "ditindaklanjuti" paling umum di antara orang-orang dengan kanker paru-paru, yang berarti bahwa itu adalah perubahan genetik yang paling umum yang ada perawatan yang tersedia yang secara langsung menargetkan sel-sel kanker paru-paru. Kemajuan luar biasa telah dibuat dalam pengobatan kanker paru-paru dengan profil molekuler khusus ini dalam beberapa tahun terakhir. Dimulai dengan persetujuan Iressa (gefitinib) pada tahun 2003 - pada saat kami masih memiliki sedikit pemahaman tentang EGFR - hampir setengah dari obat-obatan baru yang disetujui untuk pengobatan kanker paru-paru pada 2016 membahas profil molekuler khusus ini.

Apa itu Mutasi EGFR?

Mutasi EGFR mengacu pada mutasi (kerusakan) pada bagian DNA dalam sel kanker paru-paru yang membawa "resep" untuk membuat protein EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermal). Inti setiap sel kita mengandung DNA kita, yang pada gilirannya terdiri dari gen. Gen-gen ini bertindak sebagai cetak biru untuk semua protein yang diproduksi dalam tubuh kita. Dengan kata lain, gen kita seperti kata-kata dalam buku pedoman yang menjelaskan bagaimana membangun semua komponen tubuh kita.

Beberapa protein yang diproduksi menggunakan instruksi genetik ini terlibat dalam proses mengatur pertumbuhan dan pembelahan sel. Ketika gen yang membawa instruksi untuk membuat EGFR rusak - bermutasi - itu diterjemahkan menjadi protein abnormal.

dalam hal ini, protein reseptor pertumbuhan epitel abnormal (EGFR). Protein abnormal ini, pada gilirannya, melakukan fungsi "abnormal" dalam mengatur pertumbuhan sel. Ada beberapa cara berbeda di mana gen ini dapat bermutasi (lihat di bawah).

Apa Tepatnya EGFR?

Sel-sel kita memiliki banyak antigen (protein unik) di permukaan. EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermal) adalah salah satu protein yang ditemukan pada permukaan sel kanker serta sel normal. EGFR dapat dianggap sebagai saklar lampu. Ketika faktor pertumbuhan (dalam hal ini tirosin kinase) menempel pada EGFR pada bagian luar sel, itu menghasilkan sinyal yang dikirim ke inti sel yang memerintahkannya untuk tumbuh dan membelah.

Pada beberapa sel kanker, protein ini diekspresikan berlebih. Hasilnya analog dengan sakelar lampu yang dibiarkan pada posisi "on", memberi tahu sel untuk terus tumbuh dan membelah bahkan ketika seharusnya berhenti. Dengan cara ini, mutasi EGFR kadang-kadang disebut sebagai "aktivasi mutasi."

Kami sekarang memiliki obat yang tersedia - penghambat tirosin kinase - yang secara khusus "menargetkan" protein ini di beberapa sel kanker. Obat-obat ini memblokir sinyal yang bergerak ke bagian dalam sel, dan pertumbuhan sel berhenti.

Faktor Risiko dan Prevalensi

Mutasi EGFR hadir pada sekitar 15 persen orang dengan kanker paru-paru di Amerika Serikat, meskipun jumlah ini meningkat menjadi 35 hingga 50 persen pada orang-orang keturunan Asia Timur.

Ini paling sering ditemukan pada orang-orang dengan tipe kanker paru-paru sel kecil yang disebut adenocarcinoma paru.(Kanker ini juga disebut sebagai "kanker paru-paru sel non-skuamosa kecil.) Saat ini sekitar 85 persen kanker paru-paru adalah kanker paru-paru non-sel kecil, dan di antaranya, lebih dari 50 persennya adalah adenokarsinoma paru.

Mutasi EGFR adalah:

• Lebih banyak terjadi pada wanita daripada pria. (Ada banyak perbedaan lain antara kanker paru-paru pada wanita dan kanker paru-paru pada pria,)
• Paling umum pada orang dengan adenokarsinoma paru-paru (tetapi dapat ditemukan pada orang dengan subtipe lain dari kanker paru-paru non-sel kecil.)
• Sering ditemukan pada pernah perokok atau orang yang hanya merokok ringan. (Seorang yang tidak pernah merokok didefinisikan sebagai seseorang yang telah merokok 100 batang atau lebih sedikit selama masa hidupnya.) Sementara 15 persen kanker paru-paru secara keseluruhan menunjukkan EGFR, kanker paru-paru pada orang yang tidak merokok jauh lebih mungkin mengalami mutasi ini.
• Lebih umum pada orang dewasa muda dengan kanker paru-paru. (Mutasi EGFR hadir pada sekitar 50 persen kanker paru-paru pada orang dewasa muda.)
• Lebih sering terjadi pada orang Asia, terutama orang-orang dari warisan Asia Timur.
• Kurang umum di Afrika Amerika daripada Kaukasia.

Pengujian Gen

Sekarang direkomendasikan itu semua orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil - terutama adenokarsinoma paru - dilakukan profil molekuler (pengujian gen) pada tumor mereka untuk mencari adanya kelainan genetik pada sel kanker paru-paru mereka.

Mungkin membingungkan untuk mendengar tentang mutasi gen dalam sel kanker Anda dengan semua pembicaraan tentang gen dan kanker payudara. Berbeda dengan mutasi gen herediter, yang Anda bawa sejak lahir, mutasi yang ditemukan dengan profil molekul diperoleh mutasi gen (mutasi somatik). Mutasi ini tidak ada saat lahir tetapi berkembang di kemudian hari dalam proses sel menjadi sel kanker.

Sel-sel kanker dapat mengalami banyak mutasi, tetapi hanya sedikit dari mereka yang terlibat langsung dalam proses kanker. Mutasi ini mengarah pada produksi protein abnormal yang memandu pertumbuhan dan perkembangan sel kanker. Protein abnormal ini "mendorong" pertumbuhan dan penyebaran kanker dan karenanya mutasi genetik yang bertanggung jawab untuk produksi mereka disebut "mutasi pendorong." Beberapa, tetapi tidak semua "mutasi pengemudi" juga merupakan mutasi yang dapat ditargetkan "atau" mutasi yang dapat ditindaklanjuti "yang merujuk pada fakta bahwa mereka dapat menjadi sasaran oleh suatu obat.

Diperkirakan bahwa mutasi supir ada pada 60 persen orang dengan adenokarsinoma paru-paru, dan jumlah ini, serta mutasi supir dalam bentuk lain kanker paru-paru, diperkirakan akan bertambah seiring dengan meningkatnya pemahaman kita tentang biologi kanker. Mutasi driver umum meliputi:

• Mutasi EGFR
• Pengaturan ulang ALK
• Penataan ulang ROS1
• Amplifikasi MET
• Mutasi KRAS
• Mutasi HER2

Untuk beberapa kelainan ini, terapi yang ditargetkan sekarang tersedia. Obat-obatan ini menargetkan sel-sel kanker secara khusus dan sering memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada obat kemoterapi tradisional - obat yang menjadi target semua sel yang tumbuh dengan cepat.

Selain itu, uji klinis dilakukan untuk jenis mutasi dan perubahan genetik lainnya serta untuk berbagai jenis kanker paru-paru. Secara umum, orang biasanya tidak memiliki lebih dari satu mutasi ini. Sebagai contoh, itu tidak mungkin (tetapi bukan tidak mungkin) bagi seseorang dengan mutasi EGFR untuk juga memiliki penataan ulang ALK atau mutasi KRAS dalam sel-sel kanker paru-paru mereka.

Diagnosa

Biopsi jaringan

Agar pengujian gen dapat dilakukan, sampel tumor Anda perlu diperoleh. Sebagian besar waktu, pengujian membutuhkan sampel jaringan yang diperoleh selama biopsi paru-paru. Ini dapat dilakukan melalui biopsi jarum, selama bronkoskopi, atau melalui biopsi paru-paru terbuka. Kadang-kadang pengujian dilakukan pada tumor yang telah diangkat sepenuhnya selama operasi kanker paru-paru.

Biopsi cair

Pada bulan Juni 2016, tes biopsi cairan baru disetujui untuk mendeteksi mutasi EGFR. Berbeda dengan biopsi jaringan yang lebih invasif, tes ini dapat dilakukan melalui tes darah sederhana. Saat ini, tes ini masih dianggap investigasi dan tidak digunakan sendiri untuk memandu diagnosis dan pengobatan kanker paru-paru, tetapi menawarkan banyak janji. Diharapkan bahwa tes ini akan menawarkan opsi untuk memantau orang dengan kanker paru-paru EGFR positif secara real time di masa depan. Pada saat ini, kami hanya mengetahui bahwa tumor telah menjadi kebal terhadap perawatan yang menargetkan EGFR ketika gagal merespons (mulai tumbuh atau menyebar) pada pemindaian paru-paru. Biopsi cair akan memberi dokter kesempatan untuk mempelajari tumor menjadi resisten - dan karenanya berubah menjadi terapi yang lebih efektif - lebih cepat dari yang mungkin sekarang.

Perubahan Genetik pada Sel Kanker

Untuk lebih memahami profil molekuler dan terapi bertarget untuk kanker paru-paru, sangat membantu untuk mendefinisikan beberapa prinsip genetik dasar. Ada beberapa jenis perubahan genetik yang dapat terjadi pada sel kanker. Ini termasuk:

• Mutasi - Mutasi adalah perubahan urutan DNA yang membentuk gen.
• Pengaturan ulang - Dalam pengaturan ulang, urutan DNA disusun ulang.
• Translokasi - Perubahan-perubahan ini terjadi ketika bagian dari gen pada satu kromosom dipindahkan ke wilayah DNA yang berbeda.
• Gene fusion - Gen "fusion" terjadi ketika translokasi menyatukan dua gen yang biasanya tidak bersama.
• Amplifikasi mengacu pada produksi beberapa salinan gen dan umum terjadi pada sel kanker.

Ada juga berbagai jenis mutasi. Beberapa di antaranya, secara sederhana, meliputi:

• Mutasi titik - Mutasi titik mengacu pada mutasi di mana satu basis diganti untuk yang lain.
• Penghapusan - Dalam penghapusan, sepotong materi genetik hilang atau dihapus dari gen
• Sisipan - Dalam penyisipan, sepotong materi genetik ditambahkan ke gen.

Jenis

Mutasi EGFR tidak mengacu pada kelainan gen tunggal. Sebaliknya, ada banyak jenis mutasi EGFR yang bervariasi baik dalam jenis mutasi (seperti yang dijelaskan di atas) dan di lokasi mutasi pada gen. Dengan kata lain, ada banyak cara di mana EGFR dapat diubah secara genetik

Mutasi pada EGFR dapat terjadi di berbagai lokasi pada exon 18 hingga 21. The paling umum Mutasi EGFR (sekitar 90 persen) adalah salah satu dari 19 penghapusan (bahan genetik yang hilang) atau mutasi 21 titik L858. (Lihat mutasi T790 di bawah ini yang sering terjadi dengan resistensi.)

Pengobatan

Saat ini ada tiga obat yang disetujui FDA yang tersedia untuk mengobati adenokarsinoma paru EGFR positif, serta satu untuk karsinoma sel skuamosa dan satu untuk kanker paru-paru EGFR positif yang resisten. Obat-obat ini disebut sebagai inhibitor tirosin kinase. Mereka memblokir aktivitas protein EGFR.

Obat yang disetujui untuk adenokarsinoma paru meliputi:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Obat yang disetujui untuk mutasi T790 meliputi:

• Tagrisso (osimertinib)

Anda mungkin mendengar onkologis Anda berbicara tentang "generasi" obat ini. Tarceva adalah inhibitor EGFR generasi pertama, Gilotrif adalah generasi kedua, dan Tagrisso, inhibitor EGFR generasi ketiga.

Inhibitor EGFR untuk Adenocarcinoma Paru

Dengan empat obat yang tersedia lini pertama untuk adenokarsinoma paru positif EGFR, bagaimana dokter memilih yang mana dari inhibitor tirosin kinase ini yang paling sesuai untuk kanker spesifik Anda?

Pilihan inhibitor EGFR tertentu sangat tergantung pada preferensi onkologis Anda (dan lokasi Anda). Ada beberapa kecil perbedaan. Iressa memiliki reputasi memiliki efek samping paling sedikit dan dapat dianggap pilihan pertama bagi seseorang dengan kondisi obat utama lainnya atau pada orang tua. Sebaliknya, Gilotrif mungkin memiliki efek samping yang lebih besar (terutama sariawan) tetapi juga memiliki manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan yang lebih besar. Gilotrif juga dapat bekerja sedikit lebih baik untuk orang-orang dengan penghapusan gen ekson 19.

Untuk orang-orang dengan mutasi EGFR yang juga memiliki metastasis otak atau metastasis leptomeningeal, Tagrisso sekarang direkomendasikan sebagai lini pertama yang memiliki tingkat penetrasi yang tinggi ke dalam cairan serebrospinal. (Banyak obat tidak dapat mencapai otak dan sumsum tulang belakang karena mereka tidak dapat melewati sawar darah-otak.)

Namun, ada banyak faktor lain yang ingin dipertimbangkan oleh ahli kanker Anda dengan kanker khusus Anda.

EGFR dan Karsinoma Sel Skuamosa Paru-paru

Jalur EGFR mungkin juga ditargetkan untuk orang-orang dengan karsinoma sel skuamosa paru-paru yang tidak memiliki mutasi EGFR, tetapi dengan mekanisme yang berbeda.

Alih-alih mutasi EGFR yang mendorong kanker-kanker ini, pertumbuhan justru terkait dengan Amplifikasi EGFR. Dan alih-alih menggunakan inhibitor tirosin kinase untuk menargetkan mutasi EGFR, antibodi anti-EGFR adalah kelas obat yang digunakan yang mengikat EGFR pada bagian luar sel (pada kanker yang tidak memiliki mutasi EGFR) untuk mengganggu jalur pensinyalan.

Portrazza (necitumumab) disetujui pada 2015 bersama dengan kemoterapi untuk orang-orang dengan karsinoma sel skuamosa paru-paru lanjut yang belum menerima pengobatan sebelumnya. Portrazza adalah antibodi monoklonal (antibodi buatan manusia) yang menghambat aktivitas EGFR. Obat terapi antibodi anti-EGFR - seperti obat Erbitux (cetuximab) dan Vectibix (panitumumab) - telah digunakan dengan kanker lain juga.

Berbeda dengan obat yang digunakan untuk adenokarsinoma di atas yang diberikan secara oral, obat terapi anti-EGFR Portrazza diberikan secara intravena.

Resistensi terhadap Pengobatan

Sayangnya, meskipun kanker paru-paru mungkin merespon dengan sangat baik terhadap inhibitor tirosin kinase pada awalnya, mereka hampir selalu menjadi resisten seiring waktu. Namun, jumlah waktu sebelum resistensi berkembang dapat sangat bervariasi. Sementara waktu rata-rata antara awal terapi dan pengembangan resistensi adalah 9 hingga 13 bulan, obat-obatan ini tetap efektif untuk beberapa orang selama bertahun-tahun.

Pada saat ini, kami biasanya menemukan bahwa tumor telah menjadi resisten ketika mulai tumbuh lagi atau menyebar. Biopsi berulang, diikuti dengan profil molekuler sering dilakukan pada waktu itu. Seperti disebutkan di atas, diharapkan biopsi cair akan menjadi cara untuk menentukan kapan tumor menjadi resisten di masa depan.

Pengobatan EGFR yang Tahan, Kanker Paru Positif

Seperti halnya ada beberapa jenis mutasi EGFR yang berbeda, ada beberapa mekanisme di mana kanker dapat menjadi resisten. Sel kanker selalu berubah, dan sering mengalami mutasi yang membuatnya kebal terhadap obat yang digunakan.

Pada kira-kira setengah dari orang, mutasi kedua - penghapusan ekson 20 yang disebut EGFR T790 berkembang. Mutasi ini mempengaruhi daerah EGFR yang mengikat tirosin kinase lini pertama dan kedua (seperti Tarceva) mengikat, membuat ketiga obat di atas (Tarceva, Gilotrif, dan Iressa) tidak efektif. Bagi mereka dengan metastasis EGFR T790 mutasi positif kanker paru-paru non-sel kecil, obat Tagrisso atau AZD9291 (osimertinib) sekarang telah disetujui. Namun, seperti resistensi yang berkembang dengan obat-obatan generasi pertama, resistensi yang diperoleh juga dapat berkembang menjadi inhibitor tirosin kinase generasi ketiga. Semoga obat-obatan akan terus dikembangkan untuk tumor yang kebal, sehingga banyak orang akan dapat hidup dengan kanker paru-paru sebagai bentuk penyakit kronis - tidak disembuhkan, tetapi dikendalikan dengan obat-obatan ini.

Tautan ke Bra di Metastases

Sayangnya, karena adanya penghalang darah-otak - area sel-sel yang terjalin erat yang melapisi kapiler di otak - banyak dari obat-obatan ini yang tidak dapat mencapai sel kanker yang telah berpindah ke otak. Penghalang darah-otak dirancang untuk membatasi kemampuan racun untuk mengakses otak, tetapi sayangnya, sering mencegah kemoterapi dan terapi yang ditargetkan dari mencapai otak juga. Karena kanker paru-paru memiliki kecenderungan untuk menyebar ke otak, ini telah menjadi masalah yang signifikan bagi mereka yang menderita kanker paru-paru dengan metastasis otak.

Satu obat yang saat ini sedang dipelajari dalam uji klinis - AZD3759 dirancang untuk menembus penghalang darah-otak, dan diharapkan obat ini, atau yang lain sedang dievaluasi, dapat membantu mereka yang memiliki mutasi EGFR positif kanker paru-paru yang juga memiliki metastasis otak atau penyakit leptomeningeal..

Efek Samping Perawatan

Efek samping yang paling umum dari inhibitor tirosin kinase, yang terdapat pada sekitar 80 persen orang, adalah ruam kulit. Lebih jarang, diare juga dapat terjadi.

Ruam kulit tarceva (erlotinib) (dan ruam dari inhibitor tirosin kinase lainnya) menyerupai jerawat, terjadi pada wajah, dada bagian atas, dan punggung. Menurut aspek ruam, jika tidak ada kepala putih, krim kortikosteroid topikal (krim hidrokortison, misalnya) digunakan. Jika kepala putih hadir dan ruam terlihat terinfeksi, antibiotik oral digunakan. Beberapa waktu dosis obat perlu dikurangi.

Uji klinis

Seperti disebutkan sebelumnya, kemajuan luar biasa telah dibuat dalam identifikasi perubahan genetik dengan kanker paru-paru dan terapi bertarget untuk mengobati perubahan ini. Ada banyak uji klinis saat ini di tempat mencari obat lain untuk mengobati EGFR mutasi kanker paru-paru positif, serta perawatan untuk perubahan molekuler lain dalam sel kanker.

Menurut National Cancer Institute, orang dengan kanker paru-paru harus mempertimbangkan untuk berpartisipasi dalam uji klinis. Banyak obat yang sekarang digunakan hanya tersedia sebagai bagian dari uji klinis beberapa saat yang lalu. Beberapa organisasi kanker paru telah bekerja sama untuk membentuk layanan pencocokan uji klinis kanker paru-paru untuk siapa saja dengan kanker paru-paru. Melalui layanan gratis ini, dokter dapat mencocokkan kanker paru-paru spesifik Anda dengan uji klinis yang terjadi di mana saja di dunia.

Mendukung dan Mengatasi

Jika Anda baru-baru ini didiagnosis menderita kanker paru-paru, Anda melakukan salah satu hal terbaik yang dapat Anda lakukan - meluangkan waktu untuk mempelajari kanker Anda. Berikut adalah beberapa tips tentang cara menemukan informasi kanker yang baik secara online, serta beberapa langkah pertama yang harus diambil ketika Anda baru didiagnosis.

Selain belajar tentang kanker Anda, belajar bagaimana mengadvokasi diri Anda sebagai pasien kanker membuat banyak perbedaan bagi banyak orang. Meskipun Anda mungkin lebih terbiasa dengan pita merah muda daripada pita kanker paru-paru putih, komunitas pendukung kanker paru-paru, kuat dan semakin kuat. Banyak orang merasa terbantu untuk terlibat dalam kelompok dan komunitas pendukung ini tidak hanya sebagai cara untuk mendapatkan dukungan dari seseorang yang "pernah ke sana" tetapi sebagai metode untuk tetap mengikuti penelitian terbaru tentang penyakit ini.

Pengobatannya - dan untungnya tingkat kelangsungan hidup - untuk kanker paru-paru membaik, dan ada banyak harapan. Ada lebih banyak perawatan baru yang disetujui antara 2011 dan 2015 daripada selama periode 40 tahun sebelum 2015. Namun, kanker adalah maraton, bukan lari cepat. Jika Anda menghadapi kanker, hubungi keluarga dan teman-teman Anda dan biarkan mereka membantu Anda. Kadang-kadang menjaga sikap positif dengan kanker sangat membantu, tetapi pastikan Anda memiliki beberapa teman dekat yang dapat Anda buka sepenuhnya dan ungkapkan perasaan Anda yang tidak terlalu positif dan ketakutan. Jika orang yang Anda cintai yang telah didiagnosis, periksa pemikiran ini tentang bagaimana rasanya hidup dengan kanker.