Anacetrapib untuk Meningkatkan HDL — Harapan Baru untuk Inhibitor CETP?

Pada pertengahan 2017, Merck mengumumkan hasil yang menguntungkan dengan uji coba NYATA mereka, sebuah studi hasil penting dengan obat yang diteliti, anacetrapib. Anacetrapib dirancang untuk meningkatkan kadar kolesterol HDL (kolesterol baik). Siaran pers Merck menyatakan bahwa, ketika ditambahkan ke terapi statin, anacetrapib secara signifikan mengurangi kejadian peristiwa kardiovaskular pada pasien yang berisiko tinggi terhadap penyakit jantung.

Pengumuman itu datang sebagai kejutan besar bagi sebagian besar ahli jantung.

Mengapa Mengejutkan?

Anacetrapib adalah penghambat protein ester transfer protein (CETP), suatu kelas obat yang dirancang khusus untuk sangat meningkatkan kadar kolesterol HDL dalam darah. Karena peningkatan kadar kolesterol HDL telah lama dikaitkan dengan penurunan risiko kardiovaskular, para ahli lama percaya bahwa obat yang menghambat CETP akan terbukti sangat bermanfaat pada orang yang risiko kardiovaskularnya tinggi.

Oleh karena itu, sejak 1990-an berbagai perusahaan obat telah menghabiskan miliaran dolar untuk mengembangkan dan menguji beberapa penghambat CETP. Para ahli kardiovaskular dan investor hampir sepakat dalam berpikir bahwa setidaknya beberapa inhibitor CETP akan menjadi blockbuster.

Ternyata tidak seperti itu. Faktanya, selama beberapa tahun sebelum pengumuman Merck 2017, inhibitor CETP secara universal dianggap sebagai salah satu "penghancur" yang paling mahal dalam sejarah farmasi.

Bahkan dengan deklarasi keberhasilan awal Merck dengan anacetrapib, banyak ahli tetap skeptis bahwa penghambat CETP secara umum, atau anacetrapib pada khususnya, akan memiliki banyak dampak positif pada kehidupan manusia, atau pada keuntungan perusahaan obat mana pun.

Sejarah Singkat Inhibitor CETP

Menghambat enzim CETP menjadi target yang menarik bagi pembuat obat di tahun 1990-an, ketika diketahui bahwa tikus yang kekurangan CETP memiliki kadar HDL yang tinggi dan resistensi terhadap aterosklerosis.

Segera setelah itu (setelah para peneliti mulai mencari mereka), beberapa orang juga diidentifikasi yang memiliki mutasi pada gen CETP mereka yang ternyata terkait dengan tingkat HDL yang tinggi dan risiko yang sangat berkurang dari penyakit arteri koroner (CAD).

Implikasinya jelas: Cukup rancang obat yang menghambat CETP, dan Anda akan meningkatkan kadar HDL dan dengan demikian mengurangi penyakit kardiovaskular. Dengan usaha keras dan biaya besar, beberapa perusahaan obat meluncurkan program besar untuk melakukan hal itu. Dan pada pertengahan 2000-an, pengujian klinis dengan beberapa penghambat CETP yang menjanjikan telah dimulai, untuk meriah dan penghitungan antusias dari ayam yang belum menetas.

Jadi kejutan itu nyata ketika, selama lebih dari satu dekade, hasil uji klinis dengan CETP inhibitor (untuk sedikitnya) mengecewakan.

Obat pertama yang gagal adalah torcetrapib (Pfizer), pada tahun 2006. Dalam percobaan ILLUMINATE, orang-orang dari populasi berisiko tinggi secara acak menerima torcetrapib atau plasebo (bersama dengan statin). Inhibitor CETP tampaknya melakukan apa yang semua orang inginkan: orang yang menerima torcetrapib memiliki peningkatan 72 persen dalam kadar HDL, dan penurunan 24 persen dalam kolesterol LDL - sehingga pengurangan besar dalam kejadian kardiovaskular diantisipasi.

Namun, yang terjadi justru sebaliknya. Pada akhir penelitian, orang yang secara acak menggunakan torcetrapib sebenarnya memiliki 25 persen meningkat dalam kejadian kardiovaskular, dan 58 persen peningkatan kematian. Pfizer dengan cepat meninggalkan torcetrapib.

Para ahli mengungkapkan kejutan mengejutkan yang meluas pada hasil negatif ini. Kejutan beralih ke pengunduran diri selama tahun-tahun berikutnya, karena inhibitor CETP lain yang sedang dikembangkan juga gagal meningkatkan hasil, meskipun menghasilkan peningkatan kolesterol HDL yang sangat besar.

Pada 2012, Hoffman-La Roche menghentikan pengembangan inhibitor CETP mereka, dalcetrapib, ketika analisis sementara uji klinis besar mereka tidak menunjukkan manfaat klinis.

Dan pada 2015 Eli Lilly menghentikan pengembangan evacetrapib mereka, untuk alasan yang sama.

Pada 2015, hampir semua orang percaya bahwa mengejar inhibitor CETP telah menjadi jalan buntu. Memang, Merck mempertimbangkan untuk menghentikan uji coba NYATA mereka dengan anacetrapib pada waktu itu, tetapi akhirnya memilih untuk tetap melanjutkan.

Pada saat Merck mengumumkan bulan Juni 2017, itu merupakan keberhasilan nyata dari inhibitor CETP, bukan kegagalannya, yang ternyata mengejutkan.

Apa pun itu, tidak ada yang benar-benar akan terkejut

Jika kita mencermati apa yang diketahui tentang HDL lipoprotein dan CETP, hasil "mengejutkan" yang terlihat dengan berbagai penghambat CETP tidak akan terlalu mengejutkan.

Ternyata aksi enzim CETP sangat kompleks, dan memiliki berbagai efek tidak hanya pada kolesterol HDL, tetapi juga kolesterol LDL, dan pada aspek lain dari metabolisme lipid.Karena kompleksitas ini, itu benar-benar tidak dapat diprediksi sebelum beberapa efek apa pengurangan enzim CETP akan memiliki hasil klinis. Literatur penelitian sebenarnya menyediakan banyak bukti bahwa penghambatan CETP dapat membuat segalanya menjadi lebih buruk dalam keadaan tertentu.

Sebagai contoh, sementara (seperti yang telah kita catat) beberapa orang dengan pengurangan genetik dalam aktivitas CETP memiliki kadar HDL yang tinggi dan risiko penyakit kardiovaskular yang berkurang, ternyata orang lain yang memiliki tipe pengurangan genetik yang berbeda di CETP memiliki kadar HDL yang tinggi tapi sebuah meningkat risiko penyakit jantung. Tampaknya enzim CETP kadang-kadang dapat mempromosikan, dan kadang-kadang melindungi dari, aterosklerosis yang dipercepat, tergantung pada profil genetik seseorang, pada keadaan metabolisme mereka, dan mungkin pada faktor-faktor lain.

Untuk menggambarkan hal ini, para peneliti tampaknya telah mengidentifikasi sekelompok orang dari percobaan ILLUMINATE yang memiliki profil genetik tertentu, di mana torcetrapib mengurangi risiko kardiovaskular (terlepas dari kenyataan bahwa obat ini memperburuk hasil dalam populasi keseluruhan). Mungkin keberhasilan penggunaan inhibitor CETP akan membutuhkan pemilihan pasien yang cermat, menggunakan profil genetik dan / atau metabolisme.

Intinya adalah, keberhasilan atau kegagalan penghambatan CETP adalah kompleks dan multifaktorial, dan siapa pun yang mengaku “terkejut” oleh hasil klinis dengan obat-obatan ini mungkin gagal memahami betapa rumitnya masalah ini.

Akankah Anacetrapib Menjadi Besar?

Dalam uji coba TERUNGKAP, lebih dari 30.000 orang dengan penyakit pembuluh darah aterosklerotik diacak untuk menerima anacetrapib plus atorvastatin dosis tinggi atau atoravstatin saja. Setelah empat tahun, ada penurunan 9% risiko kardiovaskular pada mereka yang menerima anacetrapib. Hasil yang diukur dalam studi REVEAL adalah gabungan kematian akibat CAD, serangan jantung, dan persyaratan revaskularisasi arteri koroner (yaitu, operasi bypass dan / atau stent). Namun, tidak ada pengurangan angka kematian secara keseluruhan.

Dalam siaran pers, Merck mengindikasikan bahwa mereka akan "mempertimbangkan apakah akan mengajukan" untuk persetujuan obat dengan FDA. Sikap diam yang jelas ini tidak biasa terjadi pada siaran pers perusahaan obat yang mengumumkan uji klinis yang berhasil. Kemungkinan pengakuan diam-diam bahwa besarnya manfaat dari anacetrapib tampak agak marjinal, setidaknya jika dibandingkan dengan risiko yang tidak diketahui dari terapi jangka panjang dengan obat ini.

Anacetrapib disimpan untuk waktu yang lama dalam sel-sel lemak, dan dengan demikian tetap di dalam tubuh untuk waktu yang lama. Ini mungkin menjadi perhatian utama jika, katakanlah, toksisitas yang jarang tetapi serius pada akhirnya ditemukan. Faktor ini adalah faktor yang harus "dipertimbangkan" oleh perusahaan karena ia memutuskan untuk bergerak maju.

Jadi sepertinya patut dipertanyakan bahwa Merck mengharapkan hal-hal besar dari obat ini, dan tampaknya sangat tidak mungkin bahwa anacetrapib akhirnya akan menjadi penghambat CETP blockbuster yang semua orang pernah harapkan.

Saat ini tampaknya lebih mungkin anacetrapib dapat menjadi, jika ada, agen khusus dalam pengelolaan risiko kardiovaskular.

Sepatah Kata Dari DipHealth

Pengumuman Merck tentang hasil yang sukses dalam klinis mereka dengan inhibitor CETP anacetrapib, sambil memberi semangat, harus dipertimbangkan secara hati-hati saat ini.

Mengingat sejarah yang mengecewakan dari penghambat CETP lainnya, beberapa kekhasan obat ini, dan fakta bahwa Merck sendiri tampaknya ragu-ragu tentang obat ini, kita tidak boleh menjadi terlalu bersemangat pada saat ini tentang anacetrapib sebagai cara baru yang penting untuk mengurangi risiko kardiovaskular.